Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Bozentan jest induktorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 układu cytochromu P450 (CYP), a dane in vitro wskazują również na indukcję izoenzymu CYP2C19. Z tego powodu Bosentan Sandoz GmbH może zmniejszać stężenie w osoczu substancji metabolizowanych przez wymienione izoenzymy, co może prowadzić do zmian w skuteczności jednocześnie stosowanych leków. W takich przypadkach może być konieczne dostosowanie dawkowania tych produktów leczniczych po rozpoczęciu terapii bozentanem, zmianie jego dawki lub po zakończeniu leczenia.¹

Bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 i CYP3A4. Hamowanie aktywności tych izoenzymów może zwiększyć stężenie bozentanu w osoczu. Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu inhibitorów CYP2C9 na stężenie bozentanu, zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych leków.²

Interakcje z inhibitorami enzymów cytochromu P450

Flukonazol i inne inhibitory CYP2C9 i CYP3A4: Jednoczesne stosowanie flukonazolu, który hamuje głównie CYP2C9, ale również w pewnym stopniu CYP3A4, może prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu. Takie skojarzenie leków nie jest zalecane. Z tego samego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania bozentanu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, itrakonazol czy rytonawir) oraz inhibitorami CYP2C9 (jak worykonazol).³

Ketokonazol: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 6 dni z ketokonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4) powoduje około dwukrotny wzrost stężenia bozentanu w osoczu. W tym przypadku dostosowanie dawki bozentanu nie jest konieczne. Mimo że nie wykazano tego w badaniach in vivo, podobnego zwiększenia stężenia bozentanu można oczekiwać podczas jednoczesnego stosowania innych silnych inhibitorów CYP3A4. Należy jednak zachować szczególną ostrożność u pacjentów wolno metabolizujących z udziałem CYP2C9, którzy jednocześnie przyjmują inhibitory CYP3A4, ponieważ istnieje u nich ryzyko znacznego wzrostu stężenia bozentanu, co może prowadzić do potencjalnie szkodliwych działań niepożądanych.⁴

Interakcje z lekami immunosupresyjnymi

Cyklosporyna A: Jednoczesne stosowanie bozentanu i cyklosporyny A (inhibitora kalcyneuryny) jest przeciwwskazane. Podawanie obu leków jednocześnie powodowało, że początkowe najmniejsze stężenia bozentanu były około 30-krotnie wyższe od stężeń mierzonych po podaniu samego bozentanu. W stanie stacjonarnym stężenia bozentanu w osoczu były 3-4 razy wyższe niż podczas monoterapii. Mechanizm tej interakcji polega najprawdopodobniej na hamowaniu przez cyklosporynę wychwytu bozentanu przez hepatocyty za pośrednictwem białka transportującego. Jednocześnie stężenie cyklosporyny A we krwi zmniejszało się o około 50%, co wynika z indukcji CYP3A4 przez bozentan.⁵

Takrolimus, syrolimus: Nie przeprowadzono badań u ludzi dotyczących jednoczesnego stosowania takrolimusu lub syrolimusu z bozentanem, jednak takie połączenie może prowadzić do zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu krwi podobnie jak w przypadku cyklosporyny A. Bozentan może zmniejszać stężenie takrolimusu i syrolimusu w osoczu. Dlatego nie zaleca się stosowania tych leków jednocześnie. W przypadku konieczności stosowania takiego leczenia skojarzonego, pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem działań niepożądanych bozentanu oraz kontrolować stężenia takrolimusu i syrolimusu we krwi.⁶

Interakcje z lekami przeciwcukrzycowymi

Glibenklamid: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni powoduje zmniejszenie stężenia glibenklamidu (substratu CYP3A4) w osoczu o 40%, co może znacząco obniżyć jego działanie hipoglikemizujące. Stężenie bozentanu w osoczu również uległo zmniejszeniu o 29%. Dodatkowo u pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną częściej obserwowano podwyższoną aktywność aminotransferaz. Zarówno glibenklamid, jak i bozentan hamują pompę eksportu soli kwasów żółciowych, co może tłumaczyć wzrost aktywności aminotransferaz. Z tych powodów nie należy stosować jednocześnie tych leków. Brak danych dotyczących interakcji z innymi pochodnymi sulfonylomocznika.⁷

Interakcje z induktorami enzymów CYP

Ryfampicyna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 7 dni z ryfampicyną (silnym induktorem CYP2C9 i CYP3A4) spowodowało zmniejszenie stężenia bozentanu w osoczu o 58%, a w jednym przypadku nawet o 90%. W związku z tym można spodziewać się znacznego osłabienia działania bozentanu, gdy jest on podawany jednocześnie z ryfampicyną. Takie skojarzenie leków nie jest zalecane. Nie ma danych dotyczących innych induktorów CYP3A4, takich jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina czy ziele dziurawca, jednak ich jednoczesne stosowanie może prowadzić do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji na bozentan, co może skutkować istotnym klinicznie osłabieniem jego skuteczności.⁸

Interakcje z lekami przeciwretrowirusowymi

Lopinawir+rytonawir (i inne wzmacniane rytonawirem inhibitory proteazy): U zdrowych osób, które przez 9,5 dnia otrzymywały jednocześnie bozentan w dawce 125 mg dwa razy na dobę i lopinawir z rytonawirem (400 mg + 100 mg) dwa razy na dobę, początkowe najmniejsze stężenia bozentanu w osoczu były około 48-krotnie wyższe niż po podaniu samego bozentanu. W 9. dniu stężenia bozentanu w osoczu były około 5-krotnie wyższe. Mechanizm tej interakcji najprawdopodobniej polega na hamowaniu przez rytonawir wychwytu bozentanu przez hepatocyty za pośrednictwem białka transportującego oraz hamowaniu aktywności CYP3A4, co zmniejsza klirens bozentanu. Podczas jednoczesnego stosowania bozentanu z lopinawir+rytonawir lub innymi wzmacnianymi rytonawirem inhibitorami proteazy należy monitorować tolerancję produktu Bosentan Sandoz GmbH u pacjenta.⁹

Jednoczesne podawanie bozentanu przez 9,5 dnia zmniejszyło stężenia lopinawiru i rytonawiru w osoczu odpowiednio o około 14% i 17%, co nie jest istotne klinicznie. Należy jednak zauważyć, że pełna indukcja przez bozentan mogła nie zostać jeszcze osiągnięta, więc nie można wykluczyć dalszego zmniejszenia stężeń inhibitorów proteazy. Zaleca się odpowiednie monitorowanie przebiegu leczenia zakażenia HIV. Podobnych efektów można spodziewać się podczas stosowania innych wzmocnionych rytonawirem inhibitorów proteazy.¹⁰

Inne leki przeciwretrowirusowe: Z uwagi na brak danych, nie można określić szczególnych zaleceń dotyczących innych dostępnych leków przeciwretrowirusowych. Ze względu na znaczną hepatotoksyczność newirapiny, która może sumować się z hepatotoksycznym działaniem bozentanu, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.¹¹

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 7 dni z pojedynczą dawką doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego 1 mg noretysteronu i 35 μg etynyloestradiolu zmniejszyło wartość AUC noretysteronu i etynyloestradiolu odpowiednio o 14% i 31%. W pojedynczych przypadkach ekspozycja na te substancje zmniejszyła się nawet o 56% i 66%. Z tego powodu stosowanie samych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, niezależnie od drogi podania (doustnej, w postaci wstrzyknięć, przezskórnej czy implantu), nie jest uważane za skuteczną metodę antykoncepcji podczas terapii bozentanem.¹²

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Warfaryna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez 6 dni zmniejszało stężenia w osoczu zarówno S-warfaryny (substrat CYP2C9), jak i R-warfaryny (substrat CYP3A4) odpowiednio o 29% i 38%. W doświadczeniach klinicznych jednoczesne stosowanie bozentanu i warfaryny u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (TNP) nie spowodowało istotnych klinicznie zmian wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) ani w wielkości dawki warfaryny (porównując wartości początkowe z końcowymi w przebiegu badań klinicznych). Ponadto częstość zmian dawki warfaryny podczas badań z powodu zmian INR lub działań niepożądanych była podobna u pacjentów leczonych bozentanem i otrzymujących placebo.¹³

Dostosowanie dawki warfaryny i podobnych doustnych leków przeciwzakrzepowych na początku stosowania bozentanu nie jest konieczne, ale zaleca się wzmożone monitorowanie wartości INR w okresie rozpoczynania terapii oraz podczas zwiększania dawki bozentanu.¹⁴

Interakcje z lekami hipolipemizującymi

Symwastatyna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszyło stężenie symwastatyny (substrat CYP3A4) i jej aktywnego metabolitu β-hydroksykwasu w osoczu odpowiednio o 34% i 46%. Sama symwastatyna nie wpływała na stężenie bozentanu w osoczu. Zaleca się kontrolowanie stężenia cholesterolu i odpowiednie dostosowanie dawkowania symwastatyny podczas terapii skojarzonej.¹⁵

Interakcje z prostacyklinami

Epoprostenol: Ograniczone dane z badania (AC-052-356 [BREATHE-3]), w którym 10 dzieci otrzymywało bozentan razem z epoprostenolem, wykazały, że zarówno po podaniu jednorazowym, jak i wielokrotnym, wartości Cmax i AUC bozentanu były podobne niezależnie od tego, czy pacjent otrzymywał epoprostenol w ciągłej infuzji, czy nie.¹⁶

Interakcje z inhibitorami fosfodiesterazy typu 5

Syldenafil: U zdrowych osób, które przez 6 dni otrzymywały jednocześnie bozentan w dawce 125 mg dwa razy na dobę (stan stacjonarny) i syldenafil w dawce 80 mg trzy razy na dobę (stan stacjonarny), wartość AUC syldenafilu zmniejszyła się o 63%, a wartość AUC bozentanu zwiększyła się o 50%. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się zachowanie ostrożności.¹⁷

Tadalafil: Bozentan (125 mg dwa razy na dobę) zmniejszył ogólnoustrojową ekspozycję na tadalafil (40 mg raz na dobę) o 42%, a Cmax o 27% po wielokrotnym jednoczesnym podaniu. Tadalafil nie wpływał na ekspozycję (AUC i Cmax) na bozentan i jego metabolity.¹⁸

Inne interakcje

Digoksyna: Jednoczesne podawanie przez 7 dni bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę i digoksyny spowodowało zmniejszenie wartości AUC, Cmax i Cmin digoksyny odpowiednio o 12%, 9% i 23%. Mechanizm tej interakcji może być związany z indukcją glikoproteiny P. Jest mało prawdopodobne, aby ta interakcja miała istotne znaczenie kliniczne.¹⁹

Interakcje z alkoholem

Chociaż w dostępnej charakterystyce produktu leczniczego Bosentan Sandoz GmbH nie zawarto bezpośrednich informacji dotyczących interakcji bozentanu z alkoholem, należy uwzględnić potencjalne ryzyko związane z ich jednoczesnym stosowaniem. Alkohol, podobnie jak bozentan, może wpływać na funkcję wątroby, co stwarza ryzyko sumowania się efektów hepatotoksycznych. U pacjentów leczonych bozentanem dochodzi do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych, a jednoczesne spożywanie alkoholu mogłoby nasilić to działanie.

Dodatkowo, alkohol może wpływać na metabolizm bozentanu, który jest głównie metabolizowany przez enzymy CYP2C9 i CYP3A4. Przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować enzymy CYP, co potencjalnie mogłoby przyspieszyć metabolizm bozentanu i zmniejszyć jego skuteczność terapeutyczną.

Ze względu na powyższe rozważania, podczas terapii bozentanem zaleca się, aby:

• Pacjenci unikali spożywania alkoholu lub co najmniej znacząco ograniczyli jego spożycie
• Byli świadomi zwiększonego ryzyka uszkodzenia wątroby przy jednoczesnym stosowaniu bozentanu i alkoholu
• Monitorowali intensywniej parametry funkcji wątroby, jeśli nie mogą całkowicie unikać spożywania alkoholu

Lekarze powinni edukować pacjentów przyjmujących bozentan o potencjalnych zagrożeniach związanych ze spożywaniem alkoholu podczas terapii tym lekiem.

Tabela interakcji

Uwagi dotyczące dzieci i młodzieży

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. Brak jest wystarczających danych dotyczących interakcji lekowych u dzieci i młodzieży, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania bozentanu w tej grupie wiekowej, zwłaszcza w przypadku terapii skojarzonej.²⁰