Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Bosentan Sandoz GmbH

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania bozentanu wymagają ścisłego przestrzegania zasad monitorowania pacjenta oraz regularnej oceny parametrów klinicznych i laboratoryjnych. Istotne jest, aby personel medyczny był świadomy potencjalnych zagrożeń związanych z tym lekiem oraz podejmował odpowiednie działania zapobiegawcze i kontrolne.¹

Ograniczenia skuteczności klinicznej

Należy pamiętać, że nie ustalono skuteczności bozentanu u pacjentów z ciężkim tętniczym nadciśnieniem płucnym (TNP). W przypadku pogorszenia stanu klinicznego pacjenta zaleca się rozważenie zmiany terapii na leczenie zalecane w zaawansowanym stadium choroby, na przykład epoprostenol. Ponadto, nie ustalono jednoznacznie stosunku korzyści do ryzyka stosowania bozentanu u pacjentów z TNP w klasie I zaburzeń czynnościowych według klasyfikacji WHO.²

Leczenie produktem Bosentan Sandoz GmbH można rozpocząć wyłącznie wtedy, gdy ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi przekracza wartość 85 mmHg. Warto również zaznaczyć, że nie wykazano korzystnego wpływu bozentanu na gojenie się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców.³

Monitorowanie czynności wątroby

Szczególnej uwagi wymaga funkcjonowanie wątroby u pacjentów leczonych bozentanem. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AspAT i/lub AlAT) związane ze stosowaniem bozentanu jest zależne od dawki. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych występują zwykle w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, jednak mogą również pojawić się później. Zwiększenie aktywności enzymów może być częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale prawdopodobnie w rozwoju zaburzeń czynności wątroby uczestniczą także inne, jednoznacznie nieustalone mechanizmy.⁴

Nie można wykluczyć gromadzenia się bozentanu w hepatocytach (prowadzącego do cytolizy i potencjalnie ciężkiego uszkodzenia wątroby) ani mechanizmu immunologicznego. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może dodatkowo zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania bozentanu i produktów leczniczych będących inhibitorami pompy eksportu soli kwasów żółciowych, takich jak ryfampicyna, glibenklamid i cyklosporyna A, ale dane na ten temat są ograniczone.⁵

Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc w trakcie stosowania produktu Bosentan Sandoz GmbH, należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo oznaczenia należy wykonywać 2 tygodnie po każdym zwiększeniu dawki.⁶

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku zwiększenia aktywności AlAT i/lub AspAT

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych uszkodzenia wątroby, takich jak nudności, wymioty, gorączka, ból brzucha, żółtaczka, nietypowa senność lub zmęczenie, objawy grypopodobne (ból stawów, ból mięśni, gorączka), leczenie należy natychmiast przerwać i nie rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia produktem Bosentan Sandoz GmbH.⁷

Ponowne rozpoczęcie leczenia

Ponowne rozpoczęcie podawania produktu Bosentan Sandoz GmbH należy rozważać wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad możliwym ryzykiem i gdy aktywność aminotransferaz znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Zaleca się konsultację hepatologa. Ponowne rozpoczęcie leczenia musi być zgodne z zaleceniami wymienionymi w punkcie 4.2 ChPL. Aktywność aminotransferaz trzeba skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia, potem po dalszych 2 tygodniach, a następnie zgodnie z podanymi wyżej zaleceniami.⁸

Monitorowanie stężenia hemoglobiny

Leczenie bozentanem wiąże się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. W badaniach kontrolowanych placebo zmniejszenie stężenia hemoglobiny związane ze stosowaniem bozentanu nie było postępujące i stabilizowało się po 4-12 tygodniach leczenia. Zaleca się pomiary stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w ciągu pierwszych 4 miesięcy, a następnie raz na kwartał.⁹

W razie istotnego klinicznie zmniejszenia stężenia hemoglobiny należy dokonać dalszej oceny i zbadać jego przyczynę oraz konieczność leczenia specjalistycznego. W okresie po wprowadzeniu bozentanu do obrotu zgłaszano przypadki niedokrwistości wymagającej przetoczeń masy erytrocytarnej.¹⁰

Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym

Ze względu na możliwy brak skuteczności antykoncepcji hormonalnej podczas stosowania bozentanu i ryzyko nasilenia nadciśnienia płucnego w trakcie ciąży oraz działanie teratogenne obserwowane u zwierząt, należy przestrzegać następujących zasad:¹¹

• Nie wolno rozpoczynać stosowania produktu Bosentan Sandoz GmbH u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie stosują skutecznej antykoncepcji oraz jeśli wynik testu ciążowego wykonanego przed rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny¹²
• Hormonalne środki antykoncepcyjne nie mogą być jedyną metodą antykoncepcji stosowaną podczas leczenia produktem Bosentan Sandoz GmbH¹³
• Zaleca się wykonywanie co miesiąc testu ciążowego w trakcie stosowania produktu Bosentan Sandoz GmbH, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży¹⁴

Żylno-okluzyjna choroba płuc

Istnieją doniesienia o przypadkach obrzęku płuc podczas stosowania leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z żylno-okluzyjną chorobą płuc. Dlatego jeśli u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym wystąpią objawy obrzęku płuc podczas podawania produktu Bosentan Sandoz GmbH, należy rozważyć możliwość związanej z tym choroby wenookluzyjnej. Po wprowadzeniu bozentanu do obrotu rzadko opisywano występowanie obrzęku płuc u leczonych bozentanem pacjentów, u których podejrzewano żylno-okluzyjną chorobę płuc.¹⁵

Pacjenci z tętniczym nadciśnieniem płucnym ze współistniejącą niewydolnością lewej komory

Nie przeprowadzono specyficznego badania u pacjentów z nadciśnieniem płucnym i zaburzeniami czynności lewej komory. Jednak w ramach kontrolowanego placebo badania AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2], 1611 pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością serca otrzymywało przez średnio 1,5 roku bozentan (n=804) lub placebo (n=807). W badaniu tym odnotowano zwiększoną częstość hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca w pierwszych 4–8 tygodniach leczenia bozentanem, co mogło być wynikiem zatrzymania płynów w organizmie.¹⁶

Zatrzymanie płynów objawiało się wczesnym zwiększeniem masy ciała, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny i częstszymi obrzękami nóg. Pod koniec tego badania nie było różnicy między pacjentami leczonymi bozentanem a otrzymującymi placebo w odniesieniu do ogólnej liczby przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca ani różnicy w śmiertelności między pacjentami leczonymi bozentanem a otrzymującymi placebo.¹⁷

Dlatego zaleca się kontrolowanie, czy u pacjentów nie występują objawy zatrzymania płynów (np. zwiększenie masy ciała), zwłaszcza jeśli stwierdza się u nich ciężką niewydolność skurczową. W takim wypadku należy rozpocząć podawanie leków moczopędnych lub zwiększyć dawkę już stosowanych leków moczopędnych. Podawanie leków moczopędnych należy rozważyć u pacjentów z objawami zatrzymania płynów przed rozpoczęciem leczenia produktem Bosentan Sandoz GmbH.¹⁸

Tętnicze nadciśnienie płucne związane z zakażeniem HIV

Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu bozentanu w badaniach klinicznych u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym związanym z zakażeniem HIV, otrzymujących leki przeciwretrowirusowe. Badanie interakcji bozentanu i lopinawiru z rytonawirem u zdrowych osób wykazało zwiększone stężenie bozentanu w osoczu, które osiągało największą wartość w pierwszych 4 dniach leczenia.¹⁹

Jeśli leczenie produktem Bosentan Sandoz GmbH rozpoczyna się u pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem, należy ściśle kontrolować tolerancję pacjenta na Bosentan Sandoz GmbH, zwłaszcza na początku fazy wstępnej, ze zwróceniem szczególnej uwagi na ryzyko niedociśnienia oraz wykonanie badań czynności wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych w wyniku skojarzonego leczenia bozentanem i przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi.²⁰

Ze względu na możliwość interakcji związanych z pobudzającym działaniem bozentanu na układ enzymatyczny CYP450, co mogłoby wpływać na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego, u pacjentów tych należy również dokładnie monitorować przebieg zakażenia HIV.²¹

Nadciśnienie płucne w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP)

Badania bezpieczeństwa stosowania i tolerancji bozentanu przeprowadzono w 12-tygodniowym, niekontrolowanym, poszukiwawczym badaniu z udziałem 11 pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z ciężką POChP (w stadium III wg klasyfikacji GOLD). Obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej i zmniejszenie nasycenia tlenem, a najczęściej występującym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu.²²

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Jednoczesne stosowanie produktu Bosentan Sandoz GmbH i cyklosporyny A jest przeciwwskazane.²³

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Bosentan Sandoz GmbH z glibenklamidem, flukonazolem i ryfampicyną. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu Bosentan Sandoz GmbH zarówno z inhibitorem CYP3A4, jak i inhibitorem CYP2C9.²⁴

Zawartość sodu

Produkt leczniczy Bosentan Sandoz GmbH zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.²⁵