Właściwości farmakodynamiczne

Bozentan, substancja czynna produktu leczniczego Bosentan Sandoz GmbH, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „inne leki przeciwnadciśnieniowe” i jest oznaczony kodem ATC: C02KX01. Lek ten posiada unikalne właściwości farmakodynamiczne, które determinują jego skuteczność w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) oraz innych zaburzeń sercowo-naczyniowych.¹

Mechanizm działania

Bozentan działa jako podwójny antagonista receptora endoteliny (ERA), wykazujący powinowactwo zarówno do receptorów typu A (ETA), jak i typu B (ETB). Dzięki takiemu działaniu bozentan skutecznie zmniejsza płucny oraz ogólnoustrojowy opór naczyniowy, co prowadzi do zwiększenia pojemności minutowej serca, nie powodując przy tym przyspieszenia czynności serca.²

Endotelina-1 (ET-1) jest jednym z najsilniejszych znanych neurohormononów zwężających naczynia krwionośne. Poza tym działaniem, może ona również sprzyjać procesom takim jak: zwłóknienie, rozrost komórek, przerost i przebudowa mięśnia sercowego, a także wykazuje działanie prozapalne. Wszystkie te efekty są możliwe dzięki wiązaniu endoteliny z receptorami ETA i ETB, które znajdują się w śródbłonku oraz komórkach mięśni gładkich naczyń.³

Warto podkreślić, że stężenie ET-1 w tkankach i osoczu zwiększa się w wielu zaburzeniach sercowo-naczyniowych oraz chorobach tkanki łącznej, w tym w:

• tętniczym nadciśnieniu płucnym (TNP)
• twardzinie
• ostrej i przewlekłej niewydolności serca
• niedokrwieniu mięśnia sercowego
• nadciśnieniu tętniczym
• miażdżycy

Powyższe obserwacje wskazują na istotny udział ET-1 w patogenezie tych chorób. Szczególnie istotna jest silna korelacja pomiędzy zwiększonym stężeniem ET-1 a ciężkością przebiegu TNP i niewydolności serca oraz rokowaniem w tych jednostkach chorobowych, obserwowana w przypadkach, gdy nie stosuje się antagonisty receptora endoteliny.⁴

Mechanizm działania bozentanu polega na konkurencyjnym wiązaniu się z receptorami ETA i ETB, wypierając w ten sposób ET-1 i inne peptydy ET. Bozentan wykazuje nieco większe powinowactwo do receptorów ETA (Ki = 4,1-43 nanomoli) niż do receptorów ETB (Ki = 38-730 nanomoli). Istotną cechą bozentanu jest jego wysoka selektywność – blokuje on wybiórczo receptory ET i nie wiąże się z innymi receptorami.⁵

Badania na modelach zwierzęcych

Skuteczność bozentanu została potwierdzona w badaniach na modelach zwierzęcych. W modelach nadciśnienia płucnego długotrwałe doustne podawanie bozentanu prowadziło do korzystnych zmian patofizjologicznych:

• zmniejszenia płucnego oporu naczyniowego
• ustąpienia przerostu ściany naczyń płucnych
• ustąpienia przerostu prawej komory serca

Dodatkowo, w modelu zwierzęcym zwłóknienia płuc wykazano, że bozentan skutecznie zmniejsza odkładanie się kolagenu w płucach, co wskazuje na jego potencjalne działanie przeciwzwłóknieniowe.⁶

Skuteczność kliniczna u dorosłych z TNP

Skuteczność kliniczna bozentanu u dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym została potwierdzona w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą: AC-052-351 (n=32) oraz AC-052-352 (BREATHE-1) (n=213). Badaniami objęto pacjentów w klasie III-IV zaburzeń czynnościowych według klasyfikacji WHO z TNP (pierwotnym nadciśnieniem płucnym lub nadciśnieniem płucnym wtórnym, głównie do twardziny).⁷

Schemat dawkowania bozentanu w badaniach klinicznych rozpoczynał się od dawki początkowej 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie przechodził do dawek podtrzymujących:

• w badaniu AC-052-351: 125 mg dwa razy na dobę
• w badaniu AC-052-352: 125 mg lub 250 mg dwa razy na dobę

Bozentan był dodawany do aktualnego schematu leczenia pacjentów, który mógł obejmować kombinację leków przeciwzakrzepowych, rozszerzających naczynia (np. antagonistów kanału wapniowego), moczopędnych, tlenu i digoksyny, jednak bez epoprostenolu. Grupa kontrolna otrzymywała placebo oraz kontynuowała dotychczasowe leczenie.⁸

Pierwszorzędowe punkty końcowe

Pierwszorzędowym punktem końcowym obu badań była zmiana dystansu pokonywanego podczas testu 6-minutowego marszu (6MWT), który jest uznawany za obiektywny wskaźnik wydolności wysiłkowej pacjentów. Pomiary były wykonywane:

• w pierwszym badaniu – po 12 tygodniach
• w drugim badaniu – po 16 tygodniach

W obu badaniach odnotowano istotne statystycznie zwiększenie wydolności wysiłkowej u pacjentów leczonych bozentanem. Skorygowane względem placebo wydłużenie pokonywanego dystansu w porównaniu z wartością początkową wynosiło:⁹

• 76 metrów (p=0,02, t-test) w badaniu AC-052-351
• 44 metry (p=0,0002, test U Manna-Whitneya) w badaniu AC-052-352

W badaniu AC-052-352 analizowano również różnice między dwiema dawkami bozentanu: 125 mg dwa razy na dobę i 250 mg dwa razy na dobę. Choć różnice te nie osiągnęły istotności statystycznej, zaobserwowano tendencję do większej poprawy wydolności wysiłkowej w grupie przyjmującej wyższą dawkę (250 mg dwa razy na dobę).¹⁰

Szczegółowa analiza wyników wykazała, że widoczne wydłużenie pokonywanego dystansu u pacjentów leczonych bozentanem występowało już po 4 tygodniach leczenia, było wyraźnie zaznaczone po 8 tygodniach i utrzymywało się przez cały okres badania, czyli do 28 tygodni leczenia z podwójnie ślepą próbą.¹¹

Analiza reakcji na leczenie

Przeprowadzono retrospektywną analizę reakcji na leczenie u 95 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej bozentan w dawce 125 mg dwa razy na dobę w ramach badań kontrolowanych placebo. Analiza opierała się na zmianie następujących parametrów:¹²

• długość pokonywanego dystansu w teście 6MWT
• klasa zaburzeń czynnościowych według WHO
• nasilenie duszności

Po 8 tygodniach leczenia zaobserwowano:

• poprawę stanu ogólnego u 66 pacjentów (69,5%)
• ustabilizowanie stanu u 22 pacjentów (23,1%)
• pogorszenie stanu u 7 pacjentów (7,4%)

Dalsza obserwacja pacjentów wykazała, że spośród 22 pacjentów w stanie stabilnym w tygodniu 8., stan 6 pacjentów (27,3%) poprawił się w tygodniu 12/16, a u 4 pacjentów (18,2%) zaobserwowano pogorszenie. Natomiast z grupy 7 pacjentów, których stan pogorszył się w tygodniu 8., u 3 (42,9%) odnotowano poprawę w tygodniu 12/16, a u 4 (57,1%) dalsze pogorszenie.¹³

Parametry hemodynamiczne

W pierwszym badaniu AC-052-351 przeprowadzono również inwazyjne badania hemodynamiczne. Wykazały one, że leczenie bozentanem prowadziło do istotnych korzystnych zmian w zakresie parametrów hemodynamicznych, takich jak:¹⁴

• znaczące zwiększenie indeksu sercowego
• znaczne obniżenie tętniczego ciśnienia płucnego
• zmniejszenie płucnego oporu naczyniowego
• obniżenie średniego ciśnienia w prawym przedsionku

Poprawa objawów klinicznych

Leczenie bozentanem wiązało się z wyraźnym zmniejszeniem objawów związanych z TNP. Ocena duszności podczas testów wysiłkowych wykazała poprawę u pacjentów otrzymujących bozentan w porównaniu z grupą placebo.¹⁵

W badaniu AC-052-352, które objęło 213 pacjentów, wyjściowo 92% zakwalifikowano do klasy III zaburzeń czynnościowych wg WHO, a 8% do klasy IV. Istotnym efektem leczenia bozentanem była poprawa w klasyfikacji zaburzeń czynnościowych wg WHO u 42,4% pacjentów, podczas gdy w grupie placebo poprawę odnotowano jedynie u 30,4% pacjentów.¹⁶

Analiza zbiorcza danych z obu badań klinicznych wykazała, że ogólna zmiana klasy zaburzeń czynnościowych według WHO była znacząco korzystniejsza u pacjentów leczonych bozentanem w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Dodatkowo, terapia bozentanem przyczyniła się do znamiennego zmniejszenia częstości pogorszenia stanu klinicznego pacjentów w porównaniu z placebo po 28 tygodniach obserwacji (10,7% w grupie bozentanu wobec 37,1% w grupie placebo, p=0,0015).¹⁷

Badanie EARLY

Skuteczność bozentanu u pacjentów z TNP w II klasie czynnościowej wg WHO została oceniona w badaniu AC-052-364 (EARLY). Było to randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą, które objęło 185 pacjentów. Średni początkowy dystans w teście 6-minutowego marszu wynosił 435 metrów.¹⁸

Schemat dawkowania w badaniu EARLY był następujący:

• dawka początkowa: 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie
• dawka podtrzymująca: 125 mg dwa razy na dobę przez 6 miesięcy

W badaniu wzięło udział 93 pacjentów w grupie bozentanu i 92 pacjentów w grupie placebo. Większość uczestników badania (n=156) nie była wcześniej leczona z powodu TNP, natomiast 29 pacjentów otrzymywało stałą dawkę syldenafilu.¹⁹

Wspólnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi badania EARLY były:

• procentowa zmiana naczyniowego oporu płucnego (PVR) w stosunku do wartości początkowych
• zmiana wyniku testu 6-minutowego marszu w porównaniu z placebo po 6 miesiącach terapii

Badanie to było istotne, ponieważ dostarczyło danych na temat skuteczności bozentanu we wczesnej fazie TNP (II klasa czynnościowa wg WHO), uzupełniając wiedzę z wcześniejszych badań, które koncentrowały się głównie na pacjentach z bardziej zaawansowaną chorobą (klasa III-IV).²⁰