Charakterystyka działań niepożądanych leku Bosentan Sandoz GmbH

Bozentan jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) oraz innych stanów klinicznych. Profil bezpieczeństwa leku został określony na podstawie obszernych badań klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu. W badaniach kontrolowanych placebo wzięło udział 2486 pacjentów otrzymujących bozentan w dawkach 100-2000 mg na dobę oraz 1838 pacjentów otrzymujących placebo, ze średnim czasem leczenia wynoszącym 45 tygodni.¹

Najczęstsze działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi bozentanu są:

• Obrzęk/zatrzymanie płynów (13,2% pacjentów leczonych bozentanem vs 10,9% otrzymujących placebo)²
• Bóle głowy (11,5% vs 9,8%)³
• Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (10,9%)⁴
• Niedokrwistość/zmniejszenie stężenia hemoglobiny (9,9%)⁵

Leczenie bozentanem wiąże się z zależnym od dawki zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych oraz zmniejszeniem stężenia hemoglobiny, co wymaga systematycznego monitorowania parametrów laboratoryjnych.⁶

Szczegółowa klasyfikacja działań niepożądanych

Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu sklasyfikowano według częstości występowania oraz układów i narządów.<sup data-drug="Bosentan Sandoz GmbH" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane notowane w 20 kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem bozentanu uszeregowano zgodnie z częstością, stosując następujące definicje: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (7

Częstość działań niepożądanych określono na podstawie danych z badań klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu. Dodatkowe informacje dotyczące źródeł danych:

• Reakcje nadwrażliwości notowano u 9,9% pacjentów otrzymujących bozentan i 9,1% pacjentów otrzymujących placebo.⁸
• Niektóre działania niepożądane, takie jak omdlenie czy niedociśnienie, mogą być również powiązane z chorobą podstawową.⁹

Szczegółowe omówienie najważniejszych działań niepożądanych

Zaburzenia wątroby

Jednym z najistotniejszych działań niepożądanych bozentanu jest jego wpływ na funkcję wątroby. Zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych występuje głównie w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, zazwyczaj rozwija się stopniowo i przeważnie jest bezobjawowe.¹⁰

W badaniach kontrolowanych placebo odnotowano:

• Zwiększenie aktywności aminotransferaz do wartości ≥3-krotnie od górnej granicy normy (GGN) u 11,2% pacjentów otrzymujących bozentan w porównaniu z 2,4% pacjentów otrzymujących placebo.¹¹
• Zwiększenie aktywności aminotransferaz do wartości ≥8 x GGN u 3,6% pacjentów otrzymujących bozentan i 0,4% pacjentów otrzymujących placebo.¹²
• Wraz z podwyższeniem aktywności aminotransferaz zwiększało się stężenie bilirubiny (≥2 × GGN) bez objawów zastoju żółci u 0,2% (5 pacjentów) leczonych bozentanem i 0,3% (6 pacjentów) otrzymujących placebo.¹³

Po wprowadzeniu bozentanu do obrotu rzadko notowano przypadki marskości i niewydolności wątroby. Mechanizm hepatotoksycznego działania bozentanu pozostaje niejasny. Zwiększona aktywność aminotransferaz może ustąpić samoistnie podczas dalszego leczenia dawką podtrzymującą lub po zmniejszeniu dawki, ale czasami konieczne może być czasowe lub całkowite zaprzestanie leczenia.¹⁴

Istotne jest, aby ściśle przestrzegać comiesięcznego harmonogramu kontrolowania czynności wątroby podczas stosowania produktu Bosentan Sandoz GmbH, co potwierdzają również rzadkie przypadki niewydolności wątroby zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu.¹⁵

Niedokrwistość

W kontrolowanych placebo badaniach z udziałem dorosłych zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do poniżej 10 g/dl odnotowano u 8% pacjentów leczonych bozentanem i u 3,9% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁶ W okresie po wprowadzeniu bozentanu do obrotu zgłaszano przypadki niedokrwistości wymagające przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych.¹⁷

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa bozentanu badano w kilku niekontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży:

Badanie BREATHE-3

W pierwszym niekontrolowanym, otwartym badaniu u dzieci i młodzieży (BREATHE-3, n=19, mediana wieku 10 lat [zakres 3-15 lat], z zastosowaniem bozentanu w tabletkach powlekanych w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę; czas leczenia 12 tygodni) profil bezpieczeństwa był zbliżony do obserwowanego w kluczowych badaniach u pacjentów dorosłych z TNP.¹⁸

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w badaniu BREATHE-3 były:

• Nagłe zaczerwienienie skóry, zwłaszcza twarzy (21%)¹⁹
• Ból głowy (16%)²⁰
• Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (16%)²¹

Badania FUTURE 1/2, FUTURE 3/Rozszerzenie

Łączna analiza danych z badań u dzieci i młodzieży z TNP (FUTURE 1/2, FUTURE 3/Rozszerzenie), obejmujących łącznie 100 dzieci otrzymujących bozentan w tabletkach ulegających rozpadowi, wykazała profil bezpieczeństwa zbliżony do obserwowanego u pacjentów dorosłych.²²

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w tych badaniach były:

• Zakażenie górnych dróg oddechowych (25%)²³
• (Tętnicze) nadciśnienie płucne (20%)²⁴
• Zapalenie nosa i gardła (17%)²⁵
• Gorączka (15%)²⁶
• Wymioty (13%)²⁷
• Zapalenie oskrzeli (10%)²⁸
• Ból brzucha (10%)²⁹
• Biegunka (10%)³⁰

Zakażenia u dzieci występowały częściej niż u dorosłych (69,0% vs 41,3%), co może częściowo wynikać z dłuższego leczenia u dzieci (mediana 71,8 tygodnia) w porównaniu z dorosłymi (mediana 17,4 tygodnia).³¹

Działania niepożądane w postaci zaburzeń dotyczących wątroby oraz niedokrwistość i (lub) zmniejszenie stężenia hemoglobiny, występowały, odpowiednio, u 9% i 5% pacjentów.³²

Badanie FUTURE-4

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu FUTURE-4 z udziałem noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym 13 noworodków otrzymywało bozentan w tabletkach rozpuszczalnych, w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (8 pacjentom podawano placebo).³³

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących bozentan w porównaniu do grupy placebo były:

• Niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny (7 vs 2 pacjentów)³⁴
• Obrzęk uogólniony (3 vs 0 pacjentów)³⁵
• Wymioty (2 vs 0 pacjentów)³⁶

Nieprawidłowości w oznaczeniach laboratoryjnych

Nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby

W programie badań klinicznych obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które występowało głównie w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia. Podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych na tle stosowania bozentanu zazwyczaj było bezobjawowe i rozwijało się stopniowo.³⁷

U dzieci z TNP w niekontrolowanych badaniach zwiększenie aktywności aminotransferaz do wartości ≥3 x GGN obserwowano u 2% pacjentów.³⁸

W badaniu FUTURE-4 z udziałem noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym nie stwierdzono przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz do wartości ≥3 x GGN podczas leczenia, ale odnotowano jeden przypadek zapalenia wątroby po 3 dniach od zakończenia stosowania bozentanu.³⁹

Hemoglobina

W kontrolowanych placebo badaniach z udziałem dorosłych zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do poniżej 10 g/dl odnotowano u 8% pacjentów leczonych bozentanem i u 3,9% pacjentów otrzymujących placebo.⁴⁰

W analizie badań u dzieci i młodzieży z TNP (FUTURE 1/2, FUTURE 3/Rozszerzenie) obniżenie stężenia hemoglobiny poniżej 10 g/dl obserwowano u 10% pacjentów, nie odnotowano natomiast przypadków zmniejszenia poniżej 8 g/dl.⁴¹

W badaniu FUTURE-4 u 6 z 13 otrzymujących bozentan noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym stężenie hemoglobiny zmniejszyło się w trakcie leczenia od początkowych wartości w zakresie odniesieniowym do wartości poniżej dolnej granicy normy.⁴²

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego produktu.⁴³

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl⁴⁴

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.⁴⁵