Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Bosentan Sandoz GmbH

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa bozentanu obejmowały ocenę potencjału rakotwórczego, genotoksyczności, wpływu na rozrodczość oraz rozwój, a także specyficzne badania u młodych zwierząt. Dane te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa substancji czynnej przed jej zastosowaniem u ludzi.¹

Potencjał rakotwórczy

W dwuletnich badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na modelach zwierzęcych zaobserwowano następujące efekty:²

• U samców myszy (ale nie u samic) odnotowano zwiększenie łącznej częstości występowania gruczolaków i raków wątrobowokomórkowych przy stężeniach w osoczu około 2-4 razy większych niż stężenia terapeutyczne osiągane u ludzi
• U samców szczurów (ale nie u samic) wystąpiło niewielkie, lecz znamienne statystycznie zwiększenie łącznej częstości rozwoju gruczolaków i raków pęcherzykowych tarczycy przy stężeniach osoczowych około 9-14 razy przewyższających stężenia terapeutyczne u ludzi

Obserwacje te sugerują, że potencjalne ryzyko rakotwórcze występuje przy stężeniach znacznie przekraczających zakres terapeutyczny stosowany u ludzi, co może wskazywać na odpowiedni margines bezpieczeństwa przy stosowaniu dawek klinicznych.³

Genotoksyczność

Przeprowadzone badania nie wykazały genotoksycznego działania bozentanu. Jest to ważny aspekt oceny bezpieczeństwa, wskazujący na brak potencjału wywoływania uszkodzeń materiału genetycznego.⁴

Wpływ na układ hormonalny

U szczurów zaobserwowano oznaki łagodnych zaburzeń hormonalnych tarczycy indukowanych przez bozentan. Istotne jest jednak, że nie udowodniono wpływu bozentanu na czynność tarczycy (tyroksyna, TSH) u ludzi. Ponadto, wpływ bozentanu na czynność mitochondriów pozostaje nieznany i wymaga dalszych badań.⁵

Teratogenność i toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania przedkliniczne wykazały działanie teratogenne bozentanu u szczurów przy stężeniach w osoczu 1,5-krotnie większych niż stężenia uzyskiwane po zastosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi. Działanie to wykazywało zależność od dawki i obejmowało:⁶

• Wady rozwojowe głowy i twarzoczaszki
• Wady rozwojowe dużych naczyń

Podobieństwa w zakresie rodzajów wad wrodzonych obserwowanych w badaniach innych antagonistów receptora ET oraz u myszy pozbawionych receptora ET (ET knock-out mice) wskazują, że jest to efekt typowy dla całej grupy leków o tym mechanizmie działania. Ze względu na potencjalne ryzyko, u kobiet w wieku rozrodczym należy zachować szczególne środki ostrożności, zgodnie z zaleceniami klinicznymi.⁷

Wpływ na płodność

W badaniach płodności u samców i samic szczurów przy stężeniach w osoczu znacznie przewyższających poziomy terapeutyczne osiągane u ludzi (21- i 43-krotnie wyższe) nie zaobserwowano negatywnego wpływu na:⁸

• Liczbę, ruchliwość i żywotność plemników
• Kopulację lub płodność
• Rozwój zarodka przed implantacją lub proces implantacji

Odnotowano jednak nieznaczne zwiększenie częstości zaniku kanalików nasiennych w jądrach szczurów przy dawce 125 mg/kg mc./dobę (około 4-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi – MRHD), co jest najniższą badaną dawką. Co ciekawe, efektu tego nie zaobserwowano przy znacznie wyższej dawce 1500 mg/kg mc./dobę (około 50-krotność MRHD) podawanej przez 6 miesięcy.⁹

Badania toksyczności u młodych zwierząt

W badaniu toksyczności u młodych szczurów, którym podawano bozentan od 4. dnia post partum do osiągnięcia dorosłości, po zakończeniu podawania leku zaobserwowano:¹⁰

• Zmniejszenie masy bezwzględnej jąder i najądrzy
• Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach

Poziom dawkowania, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL) był 21 razy (w dniu 21. post partum) oraz 2,3-krotnie (dzień 69. post partum) wyższy od ekspozycji terapeutycznej u ludzi.¹¹

Istotne jest, że w badaniach u młodych szczurów nie zaobserwowano następujących efektów:¹²

• W dniu 21. post partum przy ekspozycji 7-krotnie (u samców) i 19-krotnie (u samic) większej od ekspozycji terapeutycznej u ludzi nie stwierdzono wpływu na:
  • Ogólny rozwój
  • Wzrost
  • Funkcje czuciowe
  • Funkcje poznawcze
  • Rozmnażanie
• W wieku dorosłym (dzień 69. post partum) przy ekspozycji 1,3-krotnie (u samców) i 2,6-krotnie (u samic) większej od ekspozycji terapeutycznej u dzieci z tętniczym nadciśnieniem płucnym (TNP) również nie wykryto żadnego wpływu bozentanu

Powyższe dane sugerują odpowiedni margines bezpieczeństwa rozwojowego przy stosowaniu bozentanu u młodych osobników, co ma szczególne znaczenie w kontekście potencjalnego stosowania leku w populacji pediatrycznej.¹³