Właściwości farmakokinetyczne bozentanu – wprowadzenie

Właściwości farmakokinetyczne bozentanu zostały przebadane głównie u osób zdrowych, przy ograniczonej liczbie danych dotyczących pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (TNP). Warto podkreślić, że ekspozycja na bozentan u dorosłych pacjentów z TNP jest około dwukrotnie większa niż u zdrowych osób dorosłych. Farmakokinetyka tego leku wykazuje zależność od dawki i czasu – parametry takie jak klirens i objętość dystrybucji zmieniają się wraz z dawkowaniem i czasem stosowania.¹

Po podaniu doustnym ekspozycja ogólnoustrojowa jest proporcjonalna do dawki do wartości 500 mg. Przy podaniu większych dawek doustnych wartości Cmₐₓ (maksymalne stężenie w osoczu) i AUC (pole pod krzywą stężenia) zwiększają się mniej niż proporcjonalnie do dawki.²

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Wchłanianie

Biodostępność bezwzględna bozentanu u zdrowych osób wynosi około 50% i nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 3 do 5 godzin po podaniu.³

Dystrybucja

Bozentan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (ponad 98%), głównie z albuminami. Lek nie przenika do erytrocytów. Objętość dystrybucji (Vss) po dożylnym podaniu dawki 250 mg wynosi około 18 litrów.^{98%) związany z białkami osocza, głównie albuminami. Bozentan nie przenika do erytrocytów. Objętość dystrybucji (Vss) wynoszącą około 18 litrów określono po dożylnym podaniu dawki 250 mg.”>4}

Metabolizm i wydalanie

Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 250 mg klirens bozentanu wynosi 8,2 l/h, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t₁/₂) wynosi 5,4 godziny.⁵

Przy podawaniu wielokrotnym obserwuje się stopniowe zmniejszenie stężenia bozentanu w osoczu do 50%-65% stężenia po dawce pojedynczej. To zjawisko jest prawdopodobnie spowodowane autoindukcją enzymów metabolizujących w wątrobie. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 3 do 5 dni.⁶

Bozentan podlega metabolizmowi wątrobowemu z udziałem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 układu cytochromu P450, a następnie wydalany jest z żółcią. Mniej niż 3% podanej dawki doustnej jest wydalane z moczem.⁷

Lek metabolizowany jest do trzech metabolitów, z których tylko jeden wykazuje aktywność farmakologiczną. Ten czynny metabolit wydalany jest głównie w niezmienionej postaci z żółcią. U dorosłych pacjentów ekspozycja na czynny metabolit jest większa niż u osób zdrowych, a u pacjentów z objawami zastoju żółci może być jeszcze bardziej zwiększona.⁸

Interakcje enzymatyczne

Bozentan jest induktorem enzymów CYP2C9, CYP3A4 i prawdopodobnie także CYP2C19 oraz p-glikoproteiny. W badaniach in vitro wykazano, że bozentan hamuje pompę eksportu soli kwasów żółciowych w hodowlach hepatocytów. Jednocześnie dane in vitro wskazują, że bozentan nie hamuje znacząco badanych izoenzymów CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4), co sugeruje, że nie powinien zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez te izoenzymy.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zmienne demograficzne u dorosłych

W badanym zakresie zmiennych nie należy oczekiwać, aby w populacji osób dorosłych płeć, masa ciała, rasa lub wiek znacząco wpływały na farmakokinetykę bozentanu.¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę u dzieci i młodzieży oceniano w czterech badaniach klinicznych (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 i FUTURE-4). Ze względu na ograniczone dane dotyczące dzieci poniżej 2 lat, farmakokinetyka w tej grupie wiekowej nie jest w pełni poznana.¹¹

W badaniu BREATHE-3 oceniono farmakokinetykę pojedynczych i wielokrotnych doustnych dawek bozentanu u 19 dzieci w wieku 3-15 lat z TNP, którym podawano dawkę 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Zaobserwowano, że ekspozycja na bozentan zmniejszała się z upływem czasu, zgodnie ze znanymi właściwościami autoindukcyjnymi leku. Średnie wartości AUC bozentanu u dzieci i młodzieży otrzymujących dawki 31,25, 62,5 lub 125 mg dwa razy na dobę wynosiły odpowiednio 3496, 5428 oraz 6124 ng∙h/ml i były mniejsze od wartości 8149 ng∙h/ml obserwowanych u dorosłych pacjentów z TNP otrzymujących dawkę 125 mg dwa razy na dobę.¹²

W stanie stacjonarnym ogólnoustrojowa ekspozycja u dzieci i młodzieży o masie ciała 10-20 kg, 20-40 kg i powyżej 40 kg stanowiła odpowiednio 43%, 67% i 75% ogólnoustrojowej ekspozycji u dorosłych.^{40 kg stanowiła, odpowiednio, 43%, 67% i 75% ogólnoustrojowej ekspozycji u dorosłych.”>13}

W badaniu FUTURE 1 bozentan w tabletkach do sporządzania zawiesiny doustnej podawano 36 dzieciom w wieku od 2 do 11 lat z TNP. Nie zaobserwowano proporcjonalności do dawki – stężenia bozentanu w osoczu i wartości AUC w stanie stacjonarnym były podobne podczas przyjmowania doustnych dawek 2 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. (AUCτ: 3577 ng∙h/ml i 3371 ng∙h/ml odpowiednio dla dawki 2 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę). Średnia ekspozycja na bozentan u tych dzieci wynosiła około połowy ekspozycji u dorosłych otrzymujących dawkę podtrzymującą 125 mg dwa razy na dobę, ale w dużym stopniu pokrywała się z ekspozycjami u dorosłych.¹⁴

W badaniu FUTURE 3 z zastosowaniem leku w tabletkach do sporządzania zawiesiny doustnej ekspozycja na bozentan u pacjentów otrzymujących 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę była podobna do obserwowanej w badaniu FUTURE 1. W ogólnej populacji (n=31) dawka 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę dawała ekspozycję dobową wynoszącą 8535 ng·h/ml, przy wartości AUCτ 4268 ng·h/ml. U pacjentów w wieku 3 miesiące – 2 lata ekspozycja dobowa wyniosła 7879 ng·h/ml, a AUCτ 3939 ng·h/ml. U pacjentów w wieku 3 miesiące – 1 rok wartość AUCτ wynosiła 5914 ng·h/ml, a u pacjentów w wieku 1-2 lata 3507 ng·h/ml. U pacjentów w wieku powyżej 2 lat ekspozycja dobowa wyniosła 8820 ng·h/ml, a AUCτ 4410 ng·h/ml.¹⁵

Podawanie bozentanu w dawce 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę nie zwiększyło ekspozycji – ekspozycja dobowa wynosiła 7275 ng·h/ml.¹⁶

Wyniki badań BREATHE-3, FUTURE 1 i FUTURE 3 wskazują, że ekspozycja na bozentan osiąga plateau przy mniejszych dawkach u dzieci i młodzieży niż u dorosłych, a dawki powyżej 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (4 mg/kg mc. dwa razy na dobę lub 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę) nie zwiększają ekspozycji na bozentan u dzieci i młodzieży.^{2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (4 mg/kg mc. dwa razy na dobę lub 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę) nie zwiększą ekspozycji na bozentan u dzieci i młodzieży.”>17}

W badaniu FUTURE 4 przeprowadzonym u noworodków stężenie bozentanu zwiększało się powoli i stale w pierwszym odstępie między dawkami, co powodowało małą ekspozycję (AUC₀₋₁₂ w pełnej krwi: 164 ng·h/ml). W stanie stacjonarnym, AUCτ wynosiło 6165 ng·h/ml i było podobne do ekspozycji obserwowanej u dorosłych pacjentów z TNP otrzymujących 125 mg dwa razy na dobę, biorąc pod uwagę stosunek dystrybucji krew/osocze wynoszący 0,6.¹⁸

Konsekwencje tych odkryć w odniesieniu do hepatotoksyczności nie są znane. Na farmakokinetykę bozentanu nie wpływa znacząco płeć ani jednoczesne dożylne podawanie epoprostenolu.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg Childa-Pugha) nie obserwowano istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych. U tych pacjentów wartość AUC bozentanu w stanie stacjonarnym była o 9% większa, a wartość AUC czynnego metabolitu Ro 48-5033 o 33% większa niż u zdrowych ochotników.²⁰

Wpływ umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (klasa B wg Childa-Pugha) na farmakokinetykę bozentanu i jego głównego metabolitu Ro 48-5033 oceniano w badaniu z udziałem 5 pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z nadciśnieniem wrotnym i zaburzeniem czynności wątroby klasy B wg Childa-Pugha oraz 3 pacjentów z TNP o innym podłożu i z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby klasy B wg Childa-Pugha średnia (95% CI) wartość AUC bozentanu w stanie stacjonarnym wynosiła 360 (212-613) ng·h/ml, czyli była 4,7-krotnie większa, a średnia (95% CI) wartość AUC czynnego metabolitu Ro 48-5033 wynosiła 106 (58,4-192) ng·h/ml, czyli była 12,4-krotnie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.²¹

Pomimo niewielkiej liczby pacjentów włączonych do badania i dużej zmienności, dane te wskazują na znaczące zwiększenie ekspozycji na bozentan i jego główny metabolit Ro 48-5033 u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby.²²

Farmakokinetyka bozentanu nie była badana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Stosowanie produktu Bosentan Sandoz GmbH jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, tzn. klasy B lub C wg Childa-Pugha.²³

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–30 ml/min) stężenie bozentanu w osoczu jest mniejsze o około 10%. Stężenie metabolitów bozentanu w osoczu u tych pacjentów jest około dwukrotnie większe niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna.²⁴

Brak szczególnego doświadczenia klinicznego u pacjentów poddawanych dializie. Właściwości fizykochemiczne i duży stopień wiązania z białkami wskazują, że bozentan nie będzie w znaczącym stopniu usuwany z krążenia metodą hemodializy.²⁵

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych bozentanu