Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bortezomib Krka

Leczenie z zastosowaniem produktu Bortezomib Krka wymaga zachowania szczególnej ostrożności i przestrzegania odpowiednich środków bezpieczeństwa. Przed rozpoczęciem terapii należy dokładnie zapoznać się z przedstawionymi poniżej ostrzeżeniami oraz monitorować pacjenta podczas całego okresu leczenia pod kątem potencjalnych działań niepożądanych. W przypadku stosowania produktu Bortezomib Krka w skojarzeniu z innymi lekami, należy również zapoznać się z ostrzeżeniami zawartymi w Charakterystykach Produktu Leczniczego tych preparatów. W przypadku skojarzonego stosowania z talidomidem należy wykluczyć ciążę u pacjentki i zalecić stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji¹.

Droga podania leku i ryzyko związane z nieprawidłowym podaniem

Szczególną uwagę należy zwrócić na drogę podania leku, gdyż odnotowano przypadki zgonów po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Produkt Bortezomib Krka o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie, a produkt o mocy 3,5 mg można podawać dożylnie lub podskórnie. W żadnym wypadku nie wolno podawać tego produktu leczniczego dooponowo².

Działanie toksyczne na przewód pokarmowy

Podczas leczenia produktem Bortezomib Krka bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, biegunka oraz zaparcia. Obserwowano również niezbyt częste przypadki niedrożności jelit. Z uwagi na powyższe, pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani³.

Toksyczność hematologiczna

Bardzo często w trakcie leczenia bortezomibem obserwuje się toksyczność hematologiczną, która manifestuje się jako małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość. Szczególną uwagę należy zwrócić na przemijającą trombocytopenię, która jest jedną z najczęstszych hematologicznych działań niepożądanych zarówno u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, jak i u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL) leczonych schematem BzR-CAP (bortezomib, rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, prednizon)⁴.

W przebiegu małopłytkowości obserwuje się charakterystyczną dynamikę zmian liczby płytek krwi. Najniższa liczba płytek występuje zwykle w dniu 11. każdego cyklu leczenia i zazwyczaj wraca do wartości wyjściowych przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. Nie obserwuje się kumulacyjnego efektu małopłytkowości⁵. W monoterapii szpiczaka mnogiego, najmniejsza obserwowana liczba płytek krwi wynosiła średnio 40% wartości początkowej, a w badaniu MCL około 50%⁶.

Nasilenie małopłytkowości zależy od wyjściowej liczby płytek krwi. U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim, gdy początkowa liczba płytek była niższa niż 75 000/μl, u 90% spośród 21 badanych pacjentów liczba płytek spadała do wartości ≤ 25 000/μl, w tym u 14% poniżej 10 000/μl. Natomiast u pacjentów z wyjściową liczbą płytek >75 000/μl, tylko u 14% z 309 pacjentów stwierdzono spadek liczby płytek ≤ 25 000/μl⁷.

U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002) trombocytopenia stopnia ≥ 3 występowała znacznie częściej w grupie leczonej schematem BzR-CAP (56,7%) w porównaniu z grupą otrzymującą schemat R-CHOP (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon) (5,8%). Grupy nie różniły się natomiast istotnie pod względem częstości zdarzeń krwotocznych (6,3% w grupie BzR-CAP vs 5,0% w grupie R-CHOP), w tym ciężkich zdarzeń krwotocznych stopnia 3. i wyższych (1,7% vs 1,2%). W grupie BzR-CAP 22,5% pacjentów wymagało przetoczeń płytek krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP⁸.

Podczas leczenia bortezomibem opisywano przypadki krwawień żołądkowo-jelitowych oraz śródmózgowych, dlatego przed każdym podaniem leku należy kontrolować liczbę płytek krwi. Należy wstrzymać podawanie bortezomibu w przypadku spadku liczby płytek krwi poniżej 25 000/μl. W przypadku skojarzonego leczenia z melfalanem i prednizonem, leczenie należy wstrzymać, gdy liczba płytek wynosi ≤ 30 000/μl⁹.

W trakcie leczenia Bortezomibem Krka należy regularnie kontrolować morfologię krwi z rozmazem, w tym liczbę płytek krwi. W przypadku klinicznego wskazania należy rozważyć przetoczenie koncentratu płytek krwi¹⁰.

U pacjentów z MCL obserwowano także przemijającą neutropenię, która była odwracalna między cyklami leczenia, bez dowodów na efekt kumulacyjny. Liczba neutrofilów była najniższa w 11. dniu każdego cyklu, a następnie wracała do wartości wyjściowych w kolejnym cyklu¹¹. W badaniu LYM-3002 zastosowanie czynników stymulujących kolonie wymagane było u 78% pacjentów w ramieniu BzR-CAP i 61% w ramieniu R-CHOP¹².

Pacjenci z neutropenią powinni być ściśle obserwowani pod kątem objawów zakażenia, a w razie ich wystąpienia niezwłocznie leczeni. Zgodnie z lokalnymi standardami w celu leczenia toksyczności hematologicznych można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. W przypadku powtarzających się opóźnień w podawaniu kolejnych cykli leczenia należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów¹³.

Ryzyko reaktywacji zakażeń wirusowych

Uczynnienie wirusa półpaśca

U pacjentów leczonych Bortezomibem Krka zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej. W badaniu klinicznym III fazy u pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była znacząco wyższa w grupie pacjentów leczonych bortezomibem z melfalanem i prednizonem (14%) w porównaniu do grupy leczonej samym melfalanem i prednizonem (4%)¹⁴.

W badaniu LYM-3002 (pacjenci z MCL) częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w grupie otrzymującej schemat BzR-CAP i 1,2% w grupie leczonej schematem R-CHOP¹⁵.

Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV)

W przypadku stosowania rytuksymabu w skojarzeniu z produktem Bortezomib Krka, przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie przesiewowe w kierunku zakażenia HBV u pacjentów z grupy ryzyka. Nosicieli wirusa HBV oraz pacjentów z WZW B w wywiadzie należy dokładnie monitorować pod kątem objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywnego zakażenia HBV podczas terapii skojarzonej oraz po jej zakończeniu. W przypadku tych pacjentów należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową¹⁶.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko raportowano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), prowadzące do rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) zakończonej zgonem. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu. Pacjenci ci otrzymywali najczęściej równocześnie terapię immunosupresyjną¹⁷.

W ramach diagnostyki różnicowej zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem występowania nowych lub nasilania się istniejących objawów neurologicznych, które mogłyby sugerować PML. W przypadku podejrzenia PML należy skierować pacjenta do specjalisty w diagnostyce i leczeniu PML oraz wdrożyć odpowiednie procedury diagnostyczne. W przypadku potwierdzenia rozpoznania PML należy odstawić produkt Bortezomib Krka¹⁸.

Neuropatia obwodowa

Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie o charakterze czuciowym. Obserwowano również przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej z towarzyszącą jej lub nie neuropatią czuciową¹⁹. Częstość występowania neuropatii obwodowej zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, a jej największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia²⁰.

Pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem następujących objawów neuropatii:

• uczucie pieczenia
• hiperestezja (nadwrażliwość czuciowa)
• hipoestezja (zmniejszenie czucia)
• parestezje (mrowienia, drętwienia)
• uczucie dyskomfortu
• ból neuropatyczny
• osłabienie²¹

W przypadku wystąpienia nowych objawów neuropatii obwodowej lub nasilenia istniejących dolegliwości, pacjenci powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu. Konieczna może okazać się modyfikacja dawki lub schematu podawania produktu Bortezomib Krka²². W leczeniu neuropatii stosowano różne metody, w tym terapię objawową²³.

U pacjentów otrzymujących Bortezomib Krka w skojarzeniu z lekami związanymi z rozwojem neuropatii (np. talidomidem), należy rozważyć wczesne i regularne monitorowanie objawów neuropatii oraz przeprowadzanie oceny neurologicznej. W takich przypadkach należy także rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia²⁴.

Drgawki i zaburzenia neurologiczne

Niezbyt często raportowano występowanie drgawek u pacjentów, u których wcześniej nie stwierdzano drgawek ani padaczki. Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju drgawek²⁵.

Niedociśnienie

Leczenie bortezomibem często wiąże się z występowaniem hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego od pozycji ciała. Większość tego typu działań niepożądanych ma nasilenie łagodne do umiarkowanego²⁶.

U pacjentów, którzy doświadczali niedociśnienia ortostatycznego podczas leczenia bortezomibem, przed rozpoczęciem terapii nie zgłaszano na ogół tego typu objawów. U większości pacjentów wymagane było wdrożenie odpowiedniego postępowania terapeutycznego²⁷.

U niewielkiej liczby pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym obserwowano epizody omdleń. Hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała nie były ściśle związane z wlewem bortezomibu w bolusie²⁸.

Mechanizm powstawania niedociśnienia nie jest w pełni poznany, jednak może być częściowo związany z neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia ta może wynikać z działania bortezomibu lub być skutkiem nasilenia istniejącego wcześniej schorzenia, takiego jak neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa²⁹.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia:

• pacjentów z omdleniami w wywiadzie
• pacjentów przyjmujących leki potencjalnie wywołujące niedociśnienie
• pacjentów odwodnionych w wyniku nawracających biegunek lub wymiotów³⁰

W leczeniu hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego od pozycji ciała może być konieczne dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, odpowiednie nawodnienie pacjenta, podanie mineralokortykosteroidów i/lub sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinformować o konieczności zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia zawrotów głowy, uczucia zamroczenia lub epizodów omdleń³¹.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

U pacjentów leczonych bortezomibem odnotowywano przypadki zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES, Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome). Jest to rzadkie, często odwracalne, szybko rozwijające się zaburzenie neurologiczne, które może manifestować się następującymi objawami:

• napady drgawkowe
• nadciśnienie tętnicze
• bóle głowy
• letarg
• splątanie
• ślepota
• inne zaburzenia widzenia i funkcji neurologicznych³²

Rozpoznanie PRES powinno zostać potwierdzone badaniami obrazowymi mózgu, ze szczególnym uwzględnieniem rezonansu magnetycznego (MRI). W przypadku rozpoznania PRES należy odstawić produkt Bortezomib Krka³³.

Niewydolność serca

W trakcie leczenia bortezomibem obserwowano przypadki ostrego rozwoju lub zaostrzenia zastoinowej niewydolności serca i/lub nowe przypadki zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów w organizmie może stanowić czynnik predysponujący do wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca³⁴.

Pacjenci z rozpoznaną chorobą serca lub obecnymi czynnikami ryzyka jej wystąpienia powinni być ściśle monitorowani podczas terapii bortezomibem³⁵.

Badania elektrokardiograficzne (EKG)

W badaniach klinicznych opisywano pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT, jednak nie ustalono jednoznacznie związku przyczynowo-skutkowego³⁶.

Choroby płuc

U pacjentów otrzymujących bortezomib rzadko raportowano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak:

• zapalenie płuc
• śródmiąższowe zapalenie płuc
• nacieki w płucach
• zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS)³⁷

Niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem pacjenta. Zaleca się wykonanie badania radiologicznego klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu ustalenia stanu wyjściowego do późniejszej oceny potencjalnych zmian w płucach³⁸.

W przypadku wystąpienia nowych objawów płucnych lub nasilenia już istniejących (np. kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę i zastosować odpowiednie leczenie. Przed kontynuacją terapii produktem Bortezomib Krka należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka³⁹.

W badaniu klinicznym, u dwóch pacjentów (z dwóch) z ostrą białaczką szpikową otrzymujących duże dawki cytarabiny (2 g/m² na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny równocześnie z daunorubicyną i bortezomibem, wystąpił zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), który doprowadził do zgonu. W związku z tym nie zaleca się stosowania takiego schematu leczenia skojarzonego z dużymi dawkami cytarabiny (2 g/m² na dobę) podawanej w ciągłym wlewie przez 24 godziny⁴⁰.

Zaburzenia czynności nerek

Powikłania nerkowe są częste u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek powinni być ściśle monitorowani w trakcie leczenia⁴¹.

Zaburzenia czynności wątroby

Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. Całkowite narażenie na bortezomib jest zwiększone u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentom tym należy podawać zmniejszone dawki produktu Bortezomib Krka i uważnie monitorować ich pod kątem wystąpienia objawów toksyczności⁴².

Reakcje wątrobowe

U pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z innymi lekami, z powodu poważnych schorzeń współistniejących, rzadko obserwowano przypadki niewydolności wątroby. Inne raportowane zaburzenia czynności wątroby obejmowały:

• zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
• hiperbilirubinemię
• zapalenie wątroby⁴³

Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu⁴⁴.

Zespół lizy guza

Bortezomib jest produktem cytotoksycznym i może powodować szybkie niszczenie komórek nowotworowych (komórek plazmatycznych szpiczaka i komórek chłoniaka z komórek płaszcza MCL), co wiąże się z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza. Pacjenci szczególnie narażeni na wystąpienie zespołu rozpadu guza to osoby z dużą masą nowotworu przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentów tych należy dokładnie monitorować i wdrożyć odpowiednie środki ostrożności⁴⁵.

Skojarzone stosowanie produktów leczniczych

Pacjenci otrzymujący bortezomib w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 powinni być ściśle monitorowani. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania bortezomibu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19⁴⁶.

U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować szczególną ostrożność⁴⁷.

Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi

Niezbyt często obserwowano wystąpienie reakcji, które mogą być związane z tworzeniem kompleksów immunologicznych, takich jak:

• reakcje typu choroby posurowiczej
• zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką
• proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek⁴⁸

W przypadku wystąpienia poważnych reakcji tego typu należy odstawić bortezomib⁴⁹.