Dawkowanie i sposób podawania – informacje ogólne

Leczenie produktem Bortezomib Krka musi być rozpoczynane pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nowotworem. Produkt może być podawany przez fachowy personel medyczny z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapeutyków. Lek musi być przygotowany do użycia przez fachowy personel medyczny¹.

Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego

Monoterapia u pacjentów po co najmniej jednym innym programie leczenia

Bortezomib Krka podaje się we wstrzyknięciu dożylnym w dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Ten trzytygodniowy okres określa się jako jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek powinny upłynąć co najmniej 72 godziny².

Zaleca się, aby pacjenci z potwierdzoną pełną odpowiedzią otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia. Pacjenci odpowiadający na leczenie, lecz bez całkowitej remisji, powinni otrzymać w sumie 8 cykli leczenia³.

Dostosowanie dawek podczas monoterapii

Leczenie należy przerwać natychmiast po wystąpieniu jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia (z wyjątkiem neuropatii). Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie można ponownie rozpocząć w dawce o 25% mniejszej (dawka 1,3 mg/m²pc. zmniejszona do 1,0 mg/m²pc.; dawka 1,0 mg/m²pc. zmniejszona do 0,7 mg/m²pc.)⁴.

Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub pojawią się ponownie po podaniu najmniejszej dawki, należy rozważyć zakończenie stosowania leku, chyba że korzyści z leczenia są wyraźnie większe niż ryzyko⁵.

Ból neuropatyczny i/lub obwodowa neuropatia

U pacjentów, u których wystąpił ból neuropatyczny i/lub obwodowa neuropatia związana z przyjmowaniem bortezomibu, należy dostosować dawkowanie zgodnie z zaleceniami w Tabeli 1⁶.

Pacjenci z ciężką neuropatią przed rozpoczęciem leczenia mogą otrzymać lek tylko po wnikliwej ocenie stosunku ryzyka do korzyści⁷.

⁸

*Czynności życia codziennego w zakresie samoopieki (ADL) odnoszą się do kąpieli, ubierania się i rozbierania, samodzielnego jedzenia, korzystania z toalety, przyjmowania leków, stanu nieobłożnego⁹.

Złożone czynności życia codziennego (ADL) odnoszą się do przygotowywania posiłków, zakupów artykułów spożywczych lub ubrań, używania telefonu, używania pieniędzy itp.¹⁰.

Terapia skojarzona w leczeniu szpiczaka mnogiego

Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną

Bortezomib Krka podaje się dożylnie w dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie (dni 1., 4., 8. i 11.) w 21-dniowym cyklu. Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m²pc. w dniu 4. cyklu jako wlew dożylny trwający 1 godzinę, po wstrzyknięciu bortezomibu¹¹.

Zaleca się podanie do 8 cykli terapii skojarzonej, jeśli u pacjenta nie ma progresji choroby i toleruje leczenie. Pacjenci z całkowitą odpowiedzią mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi. Pacjenci ze zmniejszającym się stężeniem paraproteiny po 8 cyklach mogą również kontynuować leczenie, o ile odpowiadają na terapię i ją tolerują¹².

Terapia skojarzona z deksametazonem

Bortezomib Krka podaje się dożylnie w dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie (dni 1., 4., 8. i 11.) w 21-dniowym cyklu. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia¹³.

Pacjenci, którzy uzyskali odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej, mogą kontynuować to samo leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle¹⁴.

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim

Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia

Bortezomib Krka podaje się dożylnie w skojarzeniu z doustnym melfalanem i prednizonem przez dziewięć 6-tygodniowych cykli leczenia. Schemat dawkowania przedstawia Tabela 2¹⁵:

¹⁶

Bz = bortezomib; M = melfalan; P = prednizon

Dostosowanie dawki podczas terapii i wznowienie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem

Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:

• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 70 x 10⁹/l, a bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,0 x 10⁹/l¹⁷
• Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy¹⁸

¹⁹

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim kwalifikujących się do przeszczepienia (indukcja terapii)

Terapia skojarzona z deksametazonem: Bortezomib Krka podaje się dożylnie w dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie (dni 1., 4., 8. i 11.) w 21-dniowym cyklu leczenia. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia. Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego²⁰.

Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem: Bortezomib Krka podaje się dożylnie w dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie (dni 1., 4., 8. i 11.) w 28-dniowym cyklu leczenia²¹.

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia produktem Bortezomib Krka²².

Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1-14, a jeśli dawka jest tolerowana, można ją zwiększyć do 100 mg na dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2²³.

Zaleca się podanie czterech cykli leczenia skojarzonego. Pacjentom z co najmniej częściową odpowiedzią zaleca się podanie 2 dodatkowych cykli²⁴.

²⁵

Bz = bortezomib; Dx = deksametazon; T = talidomid

Dostosowanie dawkowania u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia

W razie potrzeby dostosowania dawki produktu Bortezomib Krka, należy przestrzegać określonych dla monoterapii zaleceń modyfikacji dawki²⁶.

Gdy Bortezomib Krka podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych leków w razie pojawienia się objawów toksyczności, zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych²⁷.

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL)

Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BzR-CAP)

Bortezomib Krka podaje się dożylnie w dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11., po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Ten trzytygodniowy okres określa się jako jeden cykl leczenia²⁸.

Zaleca się podanie sześciu cykli leczenia, chociaż pacjentom z potwierdzoną pierwszą odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle²⁹.

Następujące produkty lecznicze podaje się dożylnie w dniu 1. każdego trzytygodniowego cyklu leczenia³⁰:

• rytuksymab w dawce 375 mg/m²pc.
• cyklofosfamid w dawce 750 mg/m²pc.
• doksorubicyna w dawce 50 mg/m²pc.

Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m²pc. w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu leczenia produktem Bortezomib Krka³¹.

Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z nieleczonym wcześniej chłoniakiem z komórek płaszcza

Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego³²:

• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 100 000/μl, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1 500/μl
• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000/μl u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony
• Stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl
• Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy

Leczenie należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego stopnia ≥ 3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia ≥ 3³³.

³⁴

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Brak danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza³⁵.

Brak badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami leków cytostatycznych w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych³⁶.

W badaniu u pacjentów z nieleczonym wcześniej chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów otrzymujących bortezomib było w wieku od 65 do 74 lat, a 10,4% było w wieku powyżej 75 lat. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczenie zgodne ze schematami BzR-CAP oraz R-CHOP było gorzej tolerowane³⁷.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny ≤ 1,0 x GGN i aktywność AspAT > GGN, lub stężenie bilirubiny > 1,0 x – 1,5 x GGN i dowolna aktywność AspAT) nie jest wymagane dostosowywanie dawki³⁸.

Pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny > 1,5 x – 3 x GGN i dowolna aktywność AspAT) oraz ciężkimi zaburzeniami (stężenie bilirubiny > 3 x GGN i dowolna aktywność AspAT) należy zacząć podawać produkt Bortezomib Krka w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m²pc. we wstrzyknięciach podczas pierwszego cyklu terapii. Następnie, w zależności od tolerancji pacjenta, należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m²pc. lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m²pc³⁹.

⁴⁰

Skróty: AspAT = Aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy.

* W oparciu o klasyfikację zaburzeń czynności wątroby NCI Organ Dysfunction Working Group (łagodne, umiarkowane, ciężkie).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m²) farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów⁴².

Dzieci i młodzież

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bortezomibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat⁴³.

Sposób podawania

Produkt Bortezomib Krka, 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest dostępny do sporządzania wyłącznie roztworu do wstrzykiwań dożylnych⁴⁴.

Produktu Bortezomib Krka nie należy podawać inną drogą. Stwierdzono zgony po podaniu dooponowym⁴⁵.

Rozcieńczony roztwór należy podawać w postaci dożylnego wstrzyknięcia w formie bolusa, trwającego od 3 do 5 sekund, do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Między kolejnymi dawkami produktu Bortezomib Krka powinny upłynąć co najmniej 72 godziny⁴⁶.