Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Bortezomib Krka

Dane przedkliniczne dotyczące bortezomibu obejmują szereg badań oceniających jego potencjalne działania genotoksyczne, wpływ na rozrodczość oraz ogólną toksyczność w badaniach prowadzonych na różnych gatunkach zwierząt. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych u ludzi.¹

Genotoksyczność

W badaniach potencjału genotoksycznego bortezomib wykazał zróżnicowane działanie w zależności od zastosowanego testu. W teście aberracji chromosomalnych przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (CHO) bortezomib wykazał pozytywną aktywność klastogenną, powodując strukturalne aberracje chromosomów już przy najmniejszym badanym stężeniu wynoszącym 3,125 µg/ml.² Natomiast w innych testach genotoksyczności uzyskano wyniki negatywne. Bortezomib nie wykazywał działania mutagennego w przeprowadzonych in vitro testach mutagenności (test Amesa), a także nie indukował uszkodzeń chromosomów w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo na myszach.³

Toksyczność rozrodcza i rozwojowa

Badania toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały, że bortezomib może powodować śmiertelność zarodków i płodów, ale jedynie po zastosowaniu dawek, które wykazywały toksyczność dla organizmu matki.⁴ Co istotne, nie zaobserwowano bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód przy stosowaniu dawek niższych od tych wywołujących toksyczność u matki.⁵

Chociaż nie przeprowadzono specyficznych badań wpływu bortezomibu na płodność, dokonano oceny tkanek układu rozrodczego w ramach badań ogólnej toksyczności. W 6-miesięcznym badaniu na szczurach zaobserwowano zmiany zwyrodnieniowe zarówno w jądrach, jak i jajnikach.⁶ Obserwacje te wskazują na prawdopodobny wpływ bortezomibu na płodność zarówno mężczyzn, jak i kobiet.⁷ Nie przeprowadzono badań dotyczących rozwoju około- i pourodzeniowego.⁸

Ogólna toksyczność w badaniach wielocyklowych

W wielocyklowych badaniach toksyczności przeprowadzonych na szczurach i małpach zidentyfikowano kilka głównych narządów docelowych, na które działał bortezomib:⁹

• Przewód pokarmowy – obserwowano wymioty i/lub biegunkę
• Tkanki układu krwiotwórczego i limfatycznego – odnotowano obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej oraz ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego
• Układ nerwowy – stwierdzono obwodową neuropatię (obserwowaną u małp, myszy i psów) z zajęciem czuciowych aksonów nerwów
• Nerki – odnotowano niewielkie zmiany

Co istotne, po zaprzestaniu podawania leku zaobserwowano częściowy lub całkowity powrót do stanu początkowego we wszystkich wymienionych tkankach docelowych.¹⁰ Obserwacja ta sugeruje odwracalność zmian toksycznych wywołanych przez bortezomib, co ma istotne znaczenie kliniczne.

Penetracja przez barierę krew-mózg

Badania na zwierzętach wykazały, że przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg jest ograniczone, chociaż dokładne znaczenie tego faktu dla człowieka pozostaje nieznane.¹¹ Ta właściwość może wpływać na skuteczność leku w przypadku nowotworów zlokalizowanych w ośrodkowym układzie nerwowym oraz na profil działań niepożądanych związanych z OUN.

Bezpieczeństwo kardiologiczne

Przeprowadzone badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa wpływu na układ sercowo-naczyniowy u małp i psów dostarczyły istotnych informacji o potencjalnych zagrożeniach kardiologicznych związanych ze stosowaniem bortezomibu. Zaobserwowano, że podawanie dożylne dawek 2-3 razy większych niż zalecana dawka kliniczna (wyrażona w mg/m²) powodowało:¹²

• Przyspieszenie akcji serca
• Zmniejszenie kurczliwości serca
• Niedociśnienie
• Zgon (w skrajnych przypadkach)

Należy podkreślić, że psy z obniżoną kurczliwością serca i niedociśnieniem pozytywnie reagowały na natychmiastowe leczenie za pomocą produktów o działaniu inotropowo dodatnim lub leków presyjnych.¹³ Dodatkowo, w badaniach prowadzonych na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odstępu QT.¹⁴ Obserwacje te mają istotne znaczenie kliniczne i wskazują na konieczność monitorowania funkcji serca u pacjentów otrzymujących bortezomib, szczególnie u osób z istniejącymi wcześniej chorobami układu sercowo-naczyniowego.

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane z badań przedklinicznych bortezomibu dostarczają kompleksowych informacji na temat potencjalnych działań toksycznych tego leku, które mogą mieć znaczenie kliniczne. Wyniki te wskazują na konieczność monitorowania pacjentów pod kątem działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, hematologicznego, nerwowego, rozrodczego oraz sercowo-naczyniowego. Szczególną uwagę należy zwrócić na obwodową neuropatię, która jest jednym z głównych działań niepożądanych obserwowanych zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych.¹⁵