Właściwości farmakokinetyczne
Bortezomib Krka 1 mg

Wprowadzenie do farmakokinetyki bortezomibu

Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu obejmują szereg procesów, którym podlega substancja czynna w organizmie – od momentu podania, poprzez wchłanianie, dystrybucję, metabolizm, aż do eliminacji. Szczegółowa charakterystyka tych procesów ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia działania leku oraz jego stosowania w różnych grupach pacjentów, w tym osób z zaburzeniami funkcji narządów czy w populacji pediatrycznej.¹

Wchłanianie i stężenia osoczowe

Farmakologiczna ocena wchłaniania bortezomibu została przeprowadzona w grupie 11 pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których klirens kreatyniny przekraczał 50 ml/min. Po podaniu dożylnym w bolusie obserwowano zróżnicowane stężenia osoczowe zależne od dawki:²

• Przy dawce 1,0 mg/m² – średnie maksymalne stężenie po pierwszej dawce wynosiło 57 ng/ml
• Przy dawce 1,3 mg/m² – średnie maksymalne stężenie po pierwszej dawce wynosiło 112 ng/ml

W przypadku kolejnych podań leku zaobserwowano pewne wahania stężeń maksymalnych:³

• Dla dawki 1,0 mg/m² – stężenia mieściły się w zakresie 67-106 ng/ml
• Dla dawki 1,3 mg/m² – stężenia mieściły się w zakresie 89-120 ng/ml

Dystrybucja w organizmie

Bortezomib charakteryzuje się rozległą dystrybucją do tkanek obwodowych, co potwierdza duża objętość dystrybucji (Vd). Parametr ten wynosił od 1659 do 3294 l zarówno po jednorazowym, jak i wielokrotnym podaniu dożylnym dawek 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnogim. Te wartości sugerują wyraźną penetrację leku do tkanek poza układem naczyniowym.⁴

Wiązanie z białkami osocza

Badania in vitro wykazały, że bortezomib w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi ludzkiej. W zakresie stężeń od 0,01 do 1 μg/ml średni stopień wiązania z białkami wynosił 82,9%. Istotne jest, że frakcja leku związanego z białkami pozostawała niezależna od jego stężenia w badanym zakresie.⁵

Metabolizm bortezomibu

Proces biotransformacji bortezomibu został szczegółowo zbadany w warunkach in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych oraz rekombinowanych izoenzymów cytochromu P450. Wyniki tych badań wskazują, że bortezomib podlega metabolizmowi oksydacyjnemu, w którym główną rolę odgrywają izoenzymy cytochromu P450:⁶

• CYP3A4
• CYP2C19
• CYP1A2

Głównym szlakiem metabolicznym bortezomibu jest proces deboronacji, prowadzący do powstania dwóch metabolitów, które następnie ulegają hydroksylacji do kilku innych metabolitów. Istotnym aspektem metabolizmu bortezomibu jest fakt, że powstające w wyniku deboronacji metabolity nie wykazują aktywności hamującej względem proteasomu 26S, co oznacza, że nie posiadają aktywności farmakologicznej charakterystycznej dla związku macierzystego.⁷

Eliminacja z organizmu

Bortezomib charakteryzuje się złożoną kinetyką eliminacji, z istotną różnicą w szybkości tego procesu po podaniu pierwszej dawki w porównaniu z dawkami kolejnymi. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) dla dawek wielokrotnych mieścił się w szerokim zakresie od 40 do 193 godzin.⁸

Klirens całkowity bortezomibu wykazywał znaczące różnice między pierwszą a kolejnymi dawkami:⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na właściwości farmakokinetyczne bortezomibu badano w pierwszym cyklu terapii u 61 pacjentów, głównie z guzami litymi i o różnym stopniu niewydolności wątroby. Zastosowano dawki w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m². Zaobserwowano istotne różnice w ekspozycji na lek w zależności od stopnia zaburzeń czynności wątroby:¹⁰

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby – nie obserwowano zmian w znormalizowanym do dawki AUC bortezomibu w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby
• U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby – znormalizowane do dawki średnie wartości AUC zwiększyły się o około 60%

Z uwagi na te obserwacje u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się stosowanie mniejszej dawki początkowej bortezomibu oraz ścisłe monitorowanie tych chorych.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W celu oceny wpływu zaburzeń czynności nerek na parametry farmakokinetyczne bortezomibu przeprowadzono specjalistyczne badanie, w którym uczestniczyli pacjenci klasyfikowani według wartości klirensu kreatyniny (CrCL):¹²

• Prawidłowa czynność nerek: CrCL ≥60 ml/min/1,73 m² (n=12)
• Łagodne zaburzenia: CrCL=40-59 ml/min/1,73 m² (n=10)
• Umiarkowane zaburzenia: CrCL=20-39 ml/min/1,73 m² (n=9)
• Ciężkie zaburzenia: CrCL <20 ml/min/1,73 m² (n=3)
• Pacjenci dializowani, otrzymujący lek po dializie (n=8)

Pacjentom podawano dożylnie dawki bortezomibu w zakresie 0,7-1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu. Analiza wyników wykazała, że parametry farmakokinetyczne bortezomibu, w tym znormalizowane względem dawki pole pod krzywą (AUC) oraz stężenie maksymalne (Cmax), były porównywalne we wszystkich badanych grupach pacjentów. Wskazuje to na brak istotnego wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę leku.¹³

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Profil farmakokinetyczny bortezomibu oceniono również w populacji pediatrycznej, obejmującej 104 dzieci i młodzież (w wieku 2-16 lat) z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką mieloblastyczną (AML). Pacjentom podawano dwa razy w tygodniu dawkę 1,3 mg/m² dożylnie w bolusie.¹⁴

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej ustalono następujące parametry:¹⁵

• Klirens: zwiększał się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.)
  • Średnia geometryczna (%CV) klirensu: 7,79 (25%) L/h/m²
• Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym: 834 (39%) L/m²
• Okres półtrwania w fazie eliminacji: 100 (44%) godzin

Analiza wykazała, że po skorygowaniu wpływu powierzchni ciała, inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć, nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens bortezomibu. Co więcej, klirens bortezomibu skorygowany pod względem powierzchni ciała u dzieci i młodzieży był porównywalny z wartościami obserwowanymi u dorosłych, co sugeruje podobną farmakokinetykę leku w obu grupach wiekowych.¹⁶