Właściwości farmakodynamiczne

Bortezomib Krka należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XG01. Jest to lek o wielokierunkowym działaniu przeciwnowotworowym, który wykazuje skuteczność kliniczną szczególnie w leczeniu szpiczaka mnogiego, zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i u tych poddanych wcześniejszym terapiom. ¹

Mechanizm działania

Bortezomib jest specjalnie zaprojektowanym inhibitorem proteasomu, który selektywnie hamuje podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S stanowi duży kompleks białkowy, odpowiedzialny za degradację białek „wyznaczonych” do usunięcia poprzez ubikwitynację. ²

Droga ubikwityna-proteasom odgrywa kluczową rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, utrzymując tym samym homeostazę wewnątrzkomórkową. Zahamowanie aktywności proteasomu 26S zapobiega zaplanowanej proteolizie i wpływa na liczne kaskady przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych w komórce nowotworowej, co ostatecznie prowadzi do jej śmierci. ³

Selektywność i kinetyka działania

Bortezomib charakteryzuje się wysoką selektywnością w stosunku do proteasomu. W stężeniach 10 μmoli nie hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz, wykazując jednocześnie ponad 1500-krotnie wyższą selektywność wobec proteasomu w porównaniu do następnego preferowanego enzymu. ⁴

Badania kinetyki hamowania proteasomu przeprowadzone in vitro wykazały, że bortezomib rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania t1/2 wynoszącym 20 minut. Wskazuje to na odwracalny charakter hamowania proteasomu przez bortezomib. ⁵

Wpływ na komórki nowotworowe

Hamowanie proteasomu przez bortezomib wywiera wielokierunkowy wpływ na komórki nowotworowe poprzez różnorodne mechanizmy, w tym:

• Zmianę ekspresji białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego ⁶
• Modulację aktywacji czynnika jądrowego kappa B (NF-kB), który odgrywa kluczową rolę w rozwoju nowotworu, wpływając na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, wzajemne oddziaływania międzykomórkowe oraz procesy przerzutowania ⁷
• Zatrzymanie cyklu komórkowego i indukcję apoptozy ⁸
• W szpiczaku mnogim – zaburzenie zdolności komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku ⁹

Badania wykazały, że bortezomib wykazuje działanie cytotoksyczne wobec szerokiego spektrum typów komórek nowotworowych. Co istotne, komórki nowotworowe charakteryzują się zwiększoną wrażliwością na apoptotyczne działanie bortezomibu wynikające z hamowania proteasomu w porównaniu z komórkami prawidłowymi. ¹⁰

W badaniach in vivo bortezomib powodował spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim. ¹¹

Wpływ na metabolizm kostny

Dane z badań in vitro, ex vivo oraz modeli zwierzęcych wskazują, że bortezomib wykazuje korzystny wpływ na metabolizm kostny poprzez:

• Zwiększenie różnicowania i aktywności osteoblastów (komórek kościotwórczych) ¹²
• Hamowanie aktywności osteoklastów (komórek kościogubnych) ¹³

Działanie to obserwowano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną leczonych bortezomibem, co może wskazywać na potencjalne korzyści stosowania tego leku w terapii powikłań kostnych związanych z chorobą podstawową. ¹⁴

Skuteczność kliniczna w nieleczonym szpiczaku mnogim

Skuteczność kliniczną bortezomibu u pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim oceniano w prospektywnym, międzynarodowym, randomizowanym (1:1), otwartym badaniu klinicznym III fazy (MMY-3002 VISTA) z udziałem 682 pacjentów. Badanie to miało na celu określenie, czy terapia skojarzona bortezomibem (1,3 mg/m² podawanego dożylnie) z melfalanem (9 mg/m²) i prednizonem (60 mg/m²) prowadzi do wydłużenia czasu do progresji choroby (TTP) w porównaniu do standardowej terapii melfalanem i prednizonem. ¹⁵

Metodologia badania

• Okres leczenia wynosił maksymalnie 9 cykli (około 54 tygodni)
• Leczenie przerywano wcześniej w przypadku progresji objawów chorobowych lub występowania nieakceptowalnej toksyczności
• Mediana wieku pacjentów wynosiła 71 lat
• 50% uczestników stanowili mężczyźni
• 88% badanych było rasy kaukaskiej
• Mediana punktacji stanu wydolności według skali Karnofsky’ego wynosiła 80
• Pacjenci mieli szpiczaka IgG/IgA/Lekkich łańcuchów w 63%/25%/8% przypadków
• Mediana stężenia hemoglobiny wynosiła 105 g/l
• Mediana liczby płytek krwi wynosiła 221,5 × 10⁹/l
• Podobny odsetek pacjentów (3% w każdej z grup) miał klirens kreatyniny ≤30 ml/min

¹⁶

Wyniki badania

Analiza pośrednia przeprowadzona w trakcie badania wykazała, że spełnione zostały założenia dla głównego punktu końcowego badania – czasu do progresji choroby. W rezultacie pacjentom z grupy otrzymującej melfalan i prednizon (M+P) zaproponowano zmianę terapii na schemat zawierający bortezomib, melfalan i prednizon (Bz+M+P). Podczas tej analizy mediana czasu obserwacji wynosiła 16,3 miesięcy. ¹⁷

Końcowej aktualizacji wyników przeżywalności dokonano przy medianie trwania obserwacji wynoszącej 60,1 miesięcy. Wykazano statystycznie znamienną przewagę w przeżywalności całkowitej na korzyść grupy otrzymującej bortezomib w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (Bz+M+P) w porównaniu do grupy otrzymującej wyłącznie melfalan i prednizon (M+P), pomimo stosowania późniejszych terapii obejmujących schematy oparte o bortezomib (HR = 0,695; p = 0,00043). ¹⁸

Mediana przeżywalności całkowitej w grupie terapeutycznej otrzymującej bortezomib w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (Bz+M+P) wynosiła 56,4 miesięcy, natomiast w grupie terapeutycznej otrzymującej wyłącznie melfalan i prednizon (M+P) – 43,1 miesięcy. Różnica ta, wynosząca ponad 13 miesięcy, potwierdza istotną klinicznie przewagę schematu zawierającego bortezomib w leczeniu pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim. ¹⁹