Właściwości farmakokinetyczne
Bortezomib Glenmark 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu

Bortezomib Glenmark zawiera substancję czynną bortezomib w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego. Produkt jest dostępny jako proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, który po rozpuszczeniu zawiera 1 mg bortezomibu/ml w przypadku podania dożylnego lub 2,5 mg bortezomibu/ml w przypadku podania podskórnego. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne tego leku w różnych aspektach dystrybucji, metabolizmu i eliminacji z organizmu.¹

Wchłanianie i biodostępność

Po dożylnym podaniu bortezomibu w bolusie w dawce 1,0 mg/m² pc. u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z klirensem kreatyniny powyżej 50 ml/min, średnie maksymalne stężenie leku w osoczu po pierwszej dawce wyniosło 57 ng/ml. Przy zwiększeniu dawki do 1,3 mg/m² pc. stężenie maksymalne wzrosło do 112 ng/ml. W przypadku podawania kolejnych dawek, średnie maksymalne stężenia w osoczu mieściły się w zakresie od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² pc. oraz od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m² pc.²

Porównanie podania dożylnego i podskórnego bortezomibu w dawce 1,3 mg/m² pc. u pacjentów ze szpiczakiem mnogim wykazało, że całkowity wpływ na organizm (AUClast) jest jednakowy dla obu dróg podania. Zaobserwowano natomiast istotną różnicę w stężeniu maksymalnym (Cmax), które było znacznie niższe po podaniu podskórnym (20,4 ng/ml) w porównaniu do podania dożylnego (223 ng/ml). Średnia geometryczna wskaźnika AUClast wyniosła 0,99, a 90% przedziały ufności mieściły się w zakresie 80,18% – 122,80%, co potwierdza równoważność biodostępności obu form podania.³

Dystrybucja w organizmie

Bortezomib charakteryzuje się znaczącą dystrybucją do tkanek obwodowych, na co wskazuje duża objętość dystrybucji (Vd) wynosząca od 1659 do 3294 l po jednokrotnym i wielokrotnym podaniu dożylnym dawek 1,0 mg/m² pc. lub 1,3 mg/m² pc. pacjentom ze szpiczakiem mnogim.⁴

W badaniach in vitro wykazano, że bortezomib w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi człowieka. W przedziale stężeń od 0,01 do 1 µg/ml stopień wiązania wynosił średnio 82,9%. Istotnym jest fakt, że frakcja bortezomibu związanego z białkami osocza nie zależała od stężenia produktu, co ma znaczenie przy interpretacji wyników pomiarów stężeń leku w surowicy.⁵

Metabolizm bortezomibu

Na podstawie badań in vitro przeprowadzonych na ludzkich mikrosomach wątrobowych oraz ludzkich izoenzymach cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA ustalono, że bortezomib jest metabolizowany głównie na drodze oksydacji przez enzymy cytochromu P450. W procesie tym uczestniczą przede wszystkim izoenzymy: 3A4, 2C19 i 1A2.⁶

Głównym szlakiem metabolicznym bortezomibu jest deboronacja, prowadząca do powstania dwóch metabolitów, które następnie ulegają hydroksylacji do kilku kolejnych metabolitów. Istotne jest, że deboronowane metabolity bortezomibu są nieaktywnymi inhibitorami proteasomu 26S, co oznacza, że nie mają one działania farmakologicznego charakterystycznego dla leku macierzystego.⁷

Eliminacja z organizmu

Bortezomib charakteryzuje się zmienną kinetyką eliminacji z organizmu po podaniu wielokrotnym. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) leku podawanego w dawkach wielokrotnych wynosił od 40 do 193 godzin. Zaobserwowano zjawisko, że bortezomib jest eliminowany szybciej po podaniu pierwszej dawki niż po zastosowaniu kolejnych.⁸

Średnie wartości klirensu całkowitego bortezomibu po podaniu pierwszej dawki wynosiły 102 l/godz. dla dawki 1,0 mg/m² pc. i 112 l/godz. dla dawki 1,3 mg/m² pc. Po kolejnych dawkach wartości klirensu zmniejszały się znacząco i mieściły się w zakresie od 15 do 32 l/godz. dla dawki 1,0 mg/m² pc. oraz od 18 do 32 l/godz. dla dawki 1,3 mg/m² pc. Świadczy to o złożonej farmakokinetyce leku i możliwych zmianach w jego metabolizmie po wielokrotnym podaniu.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu został dokładnie zbadany w badaniu fazy I, które obejmowało pierwszy cykl terapii u 61 pacjentów, głównie z guzami litymi i zaburzeniami czynności wątroby o różnym stopniu nasilenia. W badaniu zastosowano dawki bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m² pc.¹⁰

Wyniki badania wykazały, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie powodowały zmian znormalizowanego do dawki AUC bortezomibu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano znaczący wzrost znormalizowanych do dawki średnich wartości AUC o około 60%.¹¹

Z uwagi na te wyniki, u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecana jest mniejsza dawka początkowa bortezomibu. Pacjenci ci wymagają także dokładnej obserwacji podczas terapii ze względu na zwiększoną ekspozycję na lek.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W celu oceny wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę bortezomibu przeprowadzono specjalne badanie obejmujące pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek. Pacjentów klasyfikowano zgodnie z wartością klirensu kreatyniny (CrCL) do następujących grup:

• prawidłowa czynność nerek (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m² pc., n=12)
• łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m² pc., n=10)
• umiarkowane zaburzenia czynności nerek (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m² pc., n=9)
• ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL < 20 ml/min/1,73 m² pc., n=3)

Do badania włączono również grupę pacjentów dializowanych (n=8), którym podawano bortezomib po dializie. Wszystkim pacjentom podawano dożylnie dawki 0,7 do 1,3 mg/m² pc. bortezomibu dwa razy w tygodniu.¹³

Wyniki badania wykazały, że parametry farmakokinetyczne bortezomibu, w tym znormalizowane względem dawki pole pod krzywą AUC oraz stężenie maksymalne Cmax, były porównywalne dla wszystkich grup pacjentów, niezależnie od stopnia zaburzenia czynności nerek. Oznacza to, że u pacjentów z niewydolnością nerek, włącznie z pacjentami dializowanymi, nie jest konieczna modyfikacja dawki bortezomibu.¹⁴

Pacjenci pediatryczni

Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu zostały zbadane również u dzieci i młodzieży. Badanie objęło 104 pacjentów w wieku od 2 do 16 lat z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką mieloblastyczną (AML), którym podawano dożylnie w bolusie dawkę 1,3 mg/m² pc. dwa razy w tygodniu.¹⁵

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki stwierdzono, że klirens bortezomibu zwiększał się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.) pacjenta. Średnia geometryczna (%CV) klirensu wyniosła 7,79 (25%) l/h/m², objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 834 (39%) l/m², a okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 100 (44%) godzin.¹⁶

Analiza wykazała także, że po skorygowaniu wpływu powierzchni ciała, inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć, nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens bortezomibu. Co ważne, klirens bortezomibu u dzieci i młodzieży skorygowany pod względem powierzchni ciała był podobny do stwierdzonego u dorosłych, co potwierdza zasadność stosowania dawkowania opartego na powierzchni ciała w populacji pediatrycznej.¹⁷