Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Bortezomib Glenmark

Przed wdrożeniem terapii bortezomibem lekarz powinien dokładnie zapoznać się z poniższymi ostrzeżeniami i środkami ostrożności, aby zapewnić maksymalne bezpieczeństwo pacjenta. Szczególną uwagę należy zwrócić na potencjalne zagrożenia oraz procedury monitorowania w trakcie leczenia tym lekiem¹.

Stosowanie w terapii skojarzonej

W przypadku stosowania produktu Bortezomib Glenmark w połączeniu z innymi lekami, konieczne jest zapoznanie się z Charakterystykami Produktów Leczniczych tych preparatów. Szczególnej uwagi wymaga jednoczesne stosowanie z talidomidem – należy wtedy wykluczyć ciążę u pacjentki oraz zalecić odpowiednie metody antykoncepcji².

Droga podania – ostrzeżenie o podaniu dooponowym

Odnotowano przypadki śmiertelne po przypadkowym podaniu bortezomibu drogą dooponową. Bortezomib Glenmark o mocy 1 mg należy podawać wyłącznie dożylnie, natomiast produkt o mocy 3,5 mg można podawać dożylnie lub podskórnie. Bezwzględnie zabrania się podawania preparatu drogą dooponową³.

Działania niepożądane układowe podczas stosowania bortezomibu

Toksyczność przewodu pokarmowego

Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z występowaniem objawów toksyczności ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, biegunki, wymioty i zaparcia. Należy zwrócić szczególną uwagę na niezbyt częste przypadki niedrożności jelit. Z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani⁴.

Toksyczność hematologiczna

Terapia bortezomibem bardzo często powoduje toksyczność hematologiczną, objawiającą się małopłytkowością, neutropenią i niedokrwistością. Charakterystyczny jest jej przemijający charakter. W trakcie leczenia szpiczaka mnogiego i chłoniaka z komórek płaszcza (MCL) obserwowano następujące zjawiska⁵:

• Najniższa liczba płytek krwi występuje w 11. dniu każdego cyklu leczenia
• Liczba płytek powraca zwykle do wartości wyjściowych w następnym cyklu
• Brak oznak skumulowanej małopłytkowości
• Minimalna stwierdzona liczba płytek wynosiła średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL⁶

U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości zależy od liczby płytek krwi przed leczeniem:

• Przy wartościach początkowych <75 000/μl: u 90% pacjentów liczba płytek spadała do ≤25 000/μl, w tym u 14% poniżej 10 000/μl
• Przy wartościach początkowych >75 000/μl: tylko u 14% pacjentów liczba płytek spadała do ≤25 000/μl⁷

W przypadku pacjentów z MCL (badanie LYM-3002) w grupie leczonej bortezomibem (BR-CAP) częściej obserwowano trombocytopenię stopnia ≥3 (56,7%) w porównaniu z grupą otrzymującą inne leczenie (R-CHOP) (5,8%). Istotne różnice dotyczyły także potrzeby przetaczania płytek krwi: 22,5% pacjentów w grupie BR-CAP vs 2,9% w grupie R-CHOP⁸.

Zalecenia dotyczące monitorowania hematologicznego

Ze względu na ryzyko krwawienia związanego z małopłytkowością, w tym krwawień żołądkowo-jelitowych i śródmózgowych, należy przestrzegać następujących zasad⁹:

• Monitorowanie liczby płytek krwi przed każdym podaniem bortezomibu
• Wstrzymanie leczenia bortezomibem, gdy:
  • liczba płytek krwi <25 000/μl
  • podczas leczenia skojarzonego z melfalanem i prednizonem, gdy liczba płytek krwi ≤30 000/μl¹⁰
• Regularne wykonywanie pełnej morfologii krwi z różnicowaniem, w tym oznaczanie liczby płytek
• Rozważenie przetoczenia płytek krwi, jeśli jest to klinicznie wskazane¹¹

W leczeniu neutropenii u pacjentów z MCL należy uwzględnić, że ma ona charakter przemijający, z najniższą liczbą neutrofilów w dniu 11. każdego cyklu. W ramach leczenia i profilaktyki neutropenii zaleca się¹²:

• Obserwację pacjentów pod kątem objawów zakażenia i niezwłoczne rozpoczęcie leczenia w razie ich wystąpienia
• Stosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów zgodnie z lokalnymi standardami
• Rozważenie profilaktycznego zastosowania czynników stymulujących kolonie w przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu cyklu leczenia¹³

Ryzyko infekcji

Uczynnienie wirusa półpaśca

U pacjentów przyjmujących bortezomib zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej. Badanie kliniczne III fazy wykazało, że całkowita częstość uczynnienia wirusa półpaśca była znacząco wyższa w grupie pacjentów leczonych bortezomibem z melfalanem i prednizonem (14%) w porównaniu z terapią melfalanem i prednizonem (4%)¹⁴.

W grupie pacjentów z MCL (badanie LYM-3002) częstość zakażeń wirusem półpaśca wynosiła 6,7% w grupie BR-CAP i 1,2% w grupie R-CHOP¹⁵.

Zakażenie i uczynnienie wirusa WZW typu B (HBV)

Przed rozpoczęciem terapii skojarzonej rytuksymabu z bortezomibem należy przeprowadzić badanie na obecność wirusa HBV u pacjentów z grupy ryzyka. Nosiciele wirusa HBV oraz pacjenci z WZW typu B w wywiadzie powinni być dokładnie monitorowani pod kątem objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywnego zakażenia. Należy rozważyć wdrożenie profilaktyki przeciwwirusowej¹⁶.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych bortezomibem raportowano bardzo rzadkie przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC) prowadzące do postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) i zgonu. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od pierwszej dawki bortezomibu, przy czym pacjenci zazwyczaj otrzymywali wcześniej lub jednocześnie terapię immunosupresyjną¹⁷.

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku podejrzenia PML:

• Regularne badanie pacjentów pod kątem nowych objawów neurologicznych lub pogorszenia istniejących
• W razie podejrzenia PML – skierowanie pacjenta do specjalisty i rozpoczęcie odpowiedniej diagnostyki
• Przerwanie leczenia bortezomibem w przypadku rozpoznania PML¹⁸

Neuropatia obwodowa

Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano również przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej z towarzyszącą neuropatią czuciową lub bez niej. Częstość występowania neuropatii obwodowej zwiększa się już na początku leczenia, a jej największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu¹⁹.

Objawy neuropatii obwodowej

Pacjentów należy ściśle obserwować pod kątem następujących objawów²⁰:

• Uczucie pieczenia
• Hiperestezja (nadwrażliwość na bodźce)
• Hipoestezja (zmniejszenie czucia)
• Parestezje (nieprawidłowe doznania czuciowe)
• Uczucie dyskomfortu
• Ból neuropatyczny
• Osłabienie

Badania kliniczne wykazały, że droga podania ma istotny wpływ na częstość występowania neuropatii. W badaniu porównującym podanie dożylne z podskórnym, neuropatia obwodowa stopnia ≥2 wystąpiła u 24% pacjentów w grupie wstrzyknięć podskórnych i 41% w grupie wstrzyknięć dożylnych (p=0,0124). Neuropatia stopnia 3 wystąpiła u 6% pacjentów w grupie terapii podskórnej w porównaniu z 16% w grupie terapii dożylnej (p=0,0264)²¹.

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku neuropatii obwodowej

• U pacjentów z nowymi objawami lub nasileniem objawów neuropatii obwodowej należy przeprowadzić badanie neurologiczne
• Może być konieczna modyfikacja dawki, schematu leczenia lub zmiana drogi podania na podskórną
• Należy rozważyć wczesne i regularne monitorowanie objawów neuropatii i ocenę neurologiczną u pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z lekami, które mogą powodować neuropatię (np. talidomid)²²

Należy pamiętać, że neuropatia autonomiczna może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie związane ze zmianą pozycji ciała i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit²³.

Inne zaburzenia neurologiczne

Drgawki

U pacjentów bez wcześniejszych drgawek lub padaczki w wywiadzie niezbyt często raportowano przypadki drgawek. Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia osób, u których występują czynniki ryzyka drgawek²⁴.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

U pacjentów leczonych bortezomibem raportowano przypadki zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jest to rzadki, zwykle odwracalny stan neurologiczny o szybkim przebiegu, charakteryzujący się następującymi objawami²⁵:

• Napady drgawkowe
• Nadciśnienie
• Bóle głowy
• Letarg
• Splątanie
• Utrata wzroku i inne zaburzenia widzenia
• Inne zaburzenia neurologiczne²⁶

Rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia badaniem obrazowym mózgu, preferowaną metodą jest magnetyczny rezonans jądrowy (MRI). W przypadku rozpoznania PRES należy przerwać leczenie bortezomibem²⁷.

Zaburzenia układu krążenia

Niewydolność serca

Podczas stosowania bortezomibu obserwowano ciężki przebieg lub nasilenie objawów zastoinowej niewydolności serca i/lub wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Czynnikiem predysponującym do wystąpienia tych objawów może być zatrzymanie płynów w organizmie. Pacjenci z czynnikami ryzyka chorób serca lub obecną chorobą serca powinni być ściśle monitorowani²⁸.

Badania elektrokardiograficzne (EKG)

W badaniach klinicznych odnotowano pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT, choć nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego²⁹.

Niedociśnienie

Podczas terapii bortezomibem często występuje niedociśnienie ortostatyczne/niedociśnienie związane ze zmianą pozycji ciała. Większość tych działań niepożądanych ma nasilenie łagodne do umiarkowanego. Istotne jest, że pacjenci, u których w trakcie leczenia wystąpiło niedociśnienie, nie zgłaszali takich objawów przed rozpoczęciem terapii³⁰.

Mechanizm powstawania niedociśnienia nie jest w pełni poznany, ale może być częściowo spowodowany neuropatią autonomicznego układu nerwowego. Neuropatia autonomiczna może być związana z samym bortezomibem lub lek może nasilać już istniejące choroby, takie jak neuropatia cukrzycowa czy amyloidowa³¹.

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku niedociśnienia:

• Zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z omdleniami w wywiadzie
• Specjalna uwaga wobec pacjentów otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie
• Monitorowanie pacjentów odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów
• W leczeniu niedociśnienia ortostatycznego może być konieczne:
  • Dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych
  • Uzupełnienie płynów
  • Podanie mineralokortykosteroidów
  • Zastosowanie leków sympatykomimetycznych³²

Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłoszenia lekarzowi takich objawów jak zawroty głowy, zamroczenie i okresowo występujące omdlenia³³.

Zaburzenia układu oddechowego

U pacjentów otrzymujących bortezomib rzadko raportowano ciężkie choroby płuc o nieznanej etiologii, w tym³⁴:

• Zapalenie płuc
• Śródmiąższowe zapalenie płuc
• Nacieki w płucach
• Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS)

Niektóre z tych powikłań prowadziły do zgonu. Zaleca się wykonanie prześwietlenia RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia jako punktu odniesienia dla oceny zmian w płucach po terapii³⁵.

W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia objawów ze strony układu oddechowego (np. kaszel, duszność) należy³⁶:

• Niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną
• Wdrożyć właściwe leczenie
• Rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed ewentualną kontynuacją terapii bortezomibem

Nie zaleca się skojarzonego stosowania bortezomibu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m² pc. na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny w leczeniu nawrotowej ostrej białaczki szpikowej ze względu na przypadki ARDS zakończone zgonem³⁷.

Zaburzenia funkcji narządów wewnętrznych

Zaburzenia czynności nerek

Powikłania nerkowe są częste u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy ściśle monitorować³⁸.

Zaburzenia czynności wątroby

Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. Ekspozycja na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W tej grupie pacjentów należy³⁹:

• Stosować zmniejszone dawki bortezomibu
• Uważnie obserwować pod kątem objawów toksyczności

Inne zaburzenia wątroby

U pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi otrzymujących bortezomib w monoterapii lub terapii skojarzonej rzadko obserwowano⁴⁰:

• Niewydolność wątroby
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
• Hiperbilirubinemia
• Zapalenie wątroby

Zmiany te mogą być odwracalne po zakończeniu leczenia bortezomibem⁴¹.

Zespół rozpadu guza

Ze względu na cytotoksyczne działanie bortezomibu i zdolność szybkiego niszczenia nowotworowych komórek plazmatycznych i komórek MCL, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Szczególnie narażeni są pacjenci, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Tacy pacjenci wymagają ścisłego monitorowania i wdrożenia odpowiednich środków ostrożności⁴².

Interakcje lekowe

Podczas stosowania bortezomibu należy zachować szczególną ostrożność w następujących przypadkach⁴³:

• Pacjenci otrzymujący bortezomib w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, rytonawirem)
• Pacjenci przyjmujący jednocześnie leki będące substratami CYP3A4 lub CYP2C19
• Pacjenci stosujący doustne leki przeciwcukrzycowe – należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność⁴⁴

Reakcje immunologiczne

W trakcie leczenia bortezomibem niezbyt często obserwowano reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak⁴⁵:

• Reakcje typu choroby posurowiczej
• Zapalenie wielostawowe z wysypką
• Proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek

W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji tego typu należy przerwać leczenie bortezomibem⁴⁶.