Dawkowanie i sposób podawania leku Bortezomib Glenmark

Leczenie produktem leczniczym Bortezomib Glenmark musi być rozpoczynane pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nowotworem. Lek może być podawany przez wykwalifikowany personel medyczny z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapeutyków, a jego przygotowanie do użycia musi być wykonane przez wykwalifikowany personel medyczny¹.

Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego

Monoterapia

Bortezomib Glenmark podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Trzytygodniowy okres określa się jako jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny².

Zaleca się by pacjenci, u których potwierdzono wystąpienie całkowitej remisji otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia bortezomibem. Pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji, powinni otrzymać w sumie 8 cykli leczenia³.

Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii

Leczenie bortezomibem należy przerwać natychmiast po wystąpieniu jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia, z wyjątkiem neuropatii (omówionej osobno). Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie można wznowić w dawce o 25% niższej (dawka 1,3 mg/m² pc. zmniejszona do 1,0 mg/m² pc.; dawka 1,0 mg/m² pc. zmniejszona do 0,7 mg/m² pc.). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub pojawią się ponownie po podaniu zmniejszonej dawki, należy rozważyć odstawienie bortezomibu, chyba że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko⁴.

Ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia

Postępowanie w przypadku bólu neuropatycznego i/lub obwodowej neuropatii związanej z przyjmowaniem bortezomibu przedstawiono w Tabeli 1. Pacjenci z ciężką neuropatią przed rozpoczęciem leczenia mogą otrzymać bortezomib tylko po dokładnej ocenie stosunku ryzyka do korzyści⁵.

* W oparciu o badania kliniczne II i III fazy nad modyfikacją dawkowania w leczeniu szpiczaka mnogiego oraz doświadczenia zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Stopniowanie w oparciu o kryteria toksyczności NCI CTCAE v 4.0.
** złożone czynności życia codziennego (ang. Instrumental Activities of Daily Living): odnosi się do przygotowywania posiłków, zakupów artykułów spożywczych lub ubrań, używania telefonu, używania pieniędzy itp.;
*** czynności życia codziennego w zakresie samoopieki (ang. Self care Activities of Daily Living): odnosi się do kąpieli, ubierania się i rozbierania, samodzielnego jedzenia, korzystania z toalety, przyjmowania leków, stanu nieobłożnego⁶.

Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną

Bortezomib Glenmark podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Trzytygodniowy okres określa się jako jeden cykl leczenia, a pomiędzy kolejnymi dawkami bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny⁷.

Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m² w dniu 4. każdego cyklu jako jednogodzinny wlew dożylny po wstrzyknięciu bortezomibu⁸.

Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej, jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie. Pacjenci, którzy uzyskali pełną remisję mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od momentu stwierdzenia remisji, nawet jeśli wymagałoby to leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci, u których stężenia paraproteiny nadal się zmniejszają po 8 cyklach, mogą również kontynuować leczenie tak długo, jak odpowiadają na terapię i jest ona tolerowana⁹.

Skojarzona terapia z deksametazonem

Bortezomib Glenmark podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Trzytygodniowy okres określa się jako jeden cykl leczenia, a pomiędzy kolejnymi dawkami bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny¹⁰.

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia bortezomibem¹¹.

Pacjenci, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej, mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle¹².

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim

Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem

Bortezomib Glenmark podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem. Sześciotygodniowy okres leczenia określa się jako jeden cykl leczenia¹³.

W trakcie cykli 1-4 bortezomib podaje się dwa razy w tygodniu w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. W trakcie cykli 5-9 bortezomib podaje się raz w tygodniu w dniach: 1., 8., 22. i 29. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny¹⁴.

Zarówno melfalan, jak i prednizon należy podawać doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. w pierwszym tygodniu każdego cyklu leczenia bortezomibem. Podaje się dziewięć cykli leczenia skojarzonego¹⁵.

Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem

Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:

• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 70 x 10⁹/l, a bezwzględna liczba neutrofilów powinna wynosić ≥ 1,0 x 10⁹/l¹⁶
• Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy¹⁷

W przypadku bólu neuropatycznego i (lub) neuropatii obwodowej związanej z podawaniem bortezomibu należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkę bortezomibu według schematu przedstawionego w Tabeli 1¹⁸.

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja terapii)

Terapia skojarzona z deksametazonem

Bortezomib Glenmark podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Trzytygodniowy okres leczenia określa się jako jeden cykl leczenia, a pomiędzy kolejnymi dawkami bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny¹⁹.

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem. Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego²⁰.

Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem

Bortezomib Glenmark podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28-dniowym cyklu leczenia. Czterotygodniowy okres leczenia określa się jako jeden cykl leczenia, a pomiędzy kolejnymi dawkami bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny²¹.

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia produktem Bortezomib Glenmark²².

Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1-14, a jeśli dawka jest tolerowana, można ją zwiększyć następnie do 100 mg na dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2²³.

Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia

Jeśli konieczne jest dostosowanie dawki bortezomibu, należy przestrzegać określonych dla monoterapii zaleceń modyfikacji dawki²⁴.

Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych leków w razie pojawienia się objawów toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych²⁵.

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL)

Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP)

Bortezomib Glenmark podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11., następnie następuje 10-dniowa przerwa w dniach 12-21. Trzytygodniowy okres określa się jako jeden cykl leczenia. Zaleca się podanie sześciu cykli leczenia bortezomibem, jednak u pacjentów, którzy uzyskają po raz pierwszy odpowiedź w cyklu 6., można podać dodatkowo 2 cykle leczenia bortezomibem. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny²⁶.

Następujące produkty lecznicze podaje się dożylnie w 1. dniu każdego trzytygodniowego cyklu leczenia bortezomibem:

• rytuksymab w dawce 375 mg/m² pc.,
• cyklofosfamid w dawce 750 mg/m² pc.,
• doksorubicyna w dawce 50 mg/m² pc.²⁷

Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m² pc. w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu leczenia bortezomibem²⁸.

Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:

• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 100 000 /μl, a bezwzględna liczba neutrofilów powinna wynosić ≥ 1 500/μl²⁹
• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000 /μl, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony³⁰
• Stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl³¹
• Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy³²

Leczenie bortezomibem należy przerwać, gdy pojawi się jakiekolwiek działanie toksyczne niehematologiczne stopnia ≥ 3 (z wyłączeniem neuropatii) lub toksyczny wpływ na układ krwiotwórczy stopnia ≥ 3³³.

W celu dostosowania dawki należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi toksyczności hematologicznej i niehematologicznej. Zgodnie z lokalną praktyką w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w razie powtarzających się opóźnień w podaniu cykli. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane, należy rozważyć przetoczenie płytek krwi³⁴.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Brak danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza³⁵.

Brak badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami leków cytostatycznych w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego nie można określić zaleceń dawkowania dla tej populacji pacjentów³⁶.

W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów otrzymujących bortezomib było w wieku od 65 do 74 lat, a 10,4% było w wieku powyżej 75 lat. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczenie zgodne ze schematami BR-CAP oraz R-CHOP było gorzej tolerowane³⁷.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowywanie dawki i powinni oni otrzymywać zalecaną dawkę. Pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby bortezomib należy zacząć podawać mniejszą dawkę 0,7 mg/m² pc. we wstrzyknięciach podczas pierwszego cyklu leczenia. Następnie w zależności od tolerancji leczenia, należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m² pc., lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m² pc.³⁸

Skróty: AspAT = Aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy.
* w oparciu o klasyfikację zaburzeń czynności wątroby NCI Organ Dysfunction Working Group (łagodne, umiarkowane, ciężkie).³⁹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCL) > 20 ml/min/1,73 m² pc.] farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego dostosowywanie dawki nie jest konieczne u tych pacjentów⁴¹.

Dzieci i młodzież

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bortezomibu u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia⁴².

Sposób podawania

Bortezomib Glenmark, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań stosuje się do wstrzykiwań dożylnych lub podskórnych⁴³.

Bortezomibu Glenmark nie należy stosować inną drogą podania. Stwierdzono zgony po podaniu dooponowym⁴⁴.

Wstrzyknięcie dożylne

Przygotowany roztwór Bortezomibu Glenmark, 3,5 mg należy podawać w postaci dożylnego wstrzyknięcia w formie bolusa, trwającego od 3 do 5 sekund, poprzez cewnik obwodowy lub centralny. Po wstrzyknięciu cewnik należy przepłukać roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Między kolejnymi dawkami Bortezomibu Glenmark powinny upłynąć co najmniej 72 godziny⁴⁵.

Wstrzyknięcie podskórne

Przygotowany roztwór Bortezomibu Glenmark, 3,5 mg należy podawać w postaci podskórnego wstrzyknięcia w uda (w prawe lub lewe) lub brzuch (po prawej lub lewej stronie). Roztwór należy wstrzykiwać podskórnie, pod kątem 45-90°. Należy zmieniać miejsca podania podczas kolejnych wstrzyknięć⁴⁶.

Jeśli wystąpi miejscowa reakcja po wstrzyknięciu podskórnym Bortezomibu Glenmark, zaleca się podawać podskórnie roztwór o mniejszym stężeniu (Bortezomib Glenmark, 3,5 mg należy rozcieńczyć do 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub zaleca się zmianę na wstrzyknięcie dożylne⁴⁷.

Jeśli Bortezomib Glenmark podaje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z zaleceniami podawania w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych⁴⁸.