Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Bortezomib Glenmark

Przedstawione poniżej przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania bortezomibu obejmują wyniki badań genotoksyczności, teratogenności, wpływu na rozrodczość, a także badań toksyczności ogólnej oraz wpływu na układ sercowo-naczyniowy. Dane te stanowią istotne uzupełnienie profilu bezpieczeństwa leku Bortezomib Glenmark i dostarczają klinicznie istotnych informacji dla lekarzy przepisujących ten produkt leczniczy.¹

Genotoksyczność i potencjał mutagenny

Bortezomib wykazał dodatnią aktywność klastogenną w teście aberracji chromosomalnych przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (CHO), już przy najmniejszym badanym stężeniu wynoszącym 3,125 µg/ml. Aktywność ta manifestowała się powodowaniem strukturalnych aberracji chromosomów.²

Jednocześnie należy podkreślić, że substancja czynna nie wykazywała działania genotoksycznego w innych przeprowadzonych badaniach, co potwierdza negatywny wynik w teście mutagenności in vitro (test Amesa) oraz w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo na myszach.³

Toksyczność rozwojowa i teratogenność

Badania toksycznego wpływu bortezomibu na rozwój zarodka i płodu przeprowadzono na modelach zwierzęcych obejmujących szczury i króliki. Wyniki tych badań wykazały, że podawanie bortezomibu w dawkach toksycznych dla organizmu matki powodowało śmiertelne działanie na zarodek i płód.⁴

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, nie stwierdzono bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód w przypadku stosowania dawek mniejszych niż te, które wykazywały toksyczność dla matki. Obserwacja ta sugeruje, że efekty teratogenne były najprawdopodobniej wtórne do toksycznego działania bortezomibu na organizm matki.⁵

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących rozwoju w okresie około i pourodzeniowym, co stanowi pewne ograniczenie dostępnych danych przedklinicznych.⁶

Wpływ na rozrodczość i płodność

Nie przeprowadzono specyficznych badań oceniających wpływ bortezomibu na płodność zwierząt. Jednakże podczas badań oceniających ogólne właściwości toksyczne leku dokonano oceny tkanek układu rozrodczego.⁷

W 6-miesięcznym badaniu przeprowadzonym na szczurach zaobserwowano istotne zmiany zwyrodnieniowe zarówno w obrębie jąder, jak i jajników. Na podstawie tych obserwacji można uznać za prawdopodobne, że bortezomib może wpływać na płodność zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet, co ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnego stosowania leku u pacjentów w wieku rozrodczym.⁸

Toksyczność ogólna w badaniach wielocyklowych

W badaniach toksyczności ogólnej przeprowadzonych w schemacie wielocyklowym na szczurach i małpach zidentyfikowano kilka głównych narządów docelowych, na które wpływał bortezomib:⁹

• Przewód pokarmowy – obserwowano zaburzenia manifestujące się wymiotami i/lub biegunką¹⁰
• Układ krwiotwórczy i limfatyczny – odnotowano obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej oraz ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego¹¹
• Układ nerwowy – stwierdzono obwodową neuropatię z zajęciem czuciowych aksonów nerwów, którą obserwowano u różnych gatunków zwierząt, w tym małp, myszy i psów¹²
• Nerki – odnotowano niewielkie zmiany w nerkach, których dokładny charakter nie został szczegółowo opisany¹³

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, po zakończeniu podawania leku we wszystkich wymienionych tkankach docelowych zaobserwowano częściowe lub całkowite ustąpienie objawów toksycznych, co sugeruje potencjalną odwracalność większości obserwowanych efektów.¹⁴

Penetracja do ośrodkowego układu nerwowego

Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych wskazują, że przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg jest niewielkie, a nawet jeśli występuje, to jego znaczenie kliniczne dla człowieka pozostaje nieustalone.¹⁵

Bezpieczeństwo kardiologiczne

Farmakologiczne badania bezpieczeństwa kardiologicznego przeprowadzone na małpach i psach dostarczyły istotnych danych dotyczących potencjalnego wpływu bortezomibu na układ sercowo-naczyniowy. Zaobserwowano, że dożylne podawanie dawek 2-3 razy większych niż zalecana dawka kliniczna (wyrażona w mg/m² powierzchni ciała) powodowało:¹⁶

• Przyspieszenie rytmu serca (tachykardię)
• Zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego
• Niedociśnienie tętnicze
• W skrajnych przypadkach – zgon zwierząt

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, u psów zmniejszona kurczliwość serca oraz niedociśnienie tętnicze reagowały na natychmiastowe leczenie lekami inotropowymi dodatnimi lub lekami presyjnymi, co sugeruje potencjalne możliwości terapeutyczne w przypadku wystąpienia podobnych działań niepożądanych u pacjentów.¹⁷

Ponadto, w badaniach przeprowadzonych na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odstępu QT, co może mieć znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnego ryzyka arytmii, szczególnie u pacjentów z predyspozycjami lub przyjmujących jednocześnie inne leki wydłużające odstęp QT.¹⁸