Właściwości farmakokinetyczne produktu Befoair

Produkt leczniczy Befoair, aerozol inhalacyjny w postaci roztworu, zawiera beklometazonu dipropionian i formoterolu fumaran dwuwodny, jako substancje czynne. W celu pełnego zrozumienia właściwości farmakokinetycznych tego złożonego produktu leczniczego, niezbędna jest analiza obu składników, zarówno w kontekście ich wzajemnego oddziaływania, jak i indywidualnych parametrów farmakokinetycznych.¹

Interakcje farmakokinetyczne składników produktu Befoair

Badania farmakokinetyczne u zdrowych ochotników nie wykazały dowodów na występowanie istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych (ogólnoustrojowych) między beklometazonu dipropionianem a formoterolem, co potwierdza bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania obu substancji w jednym produkcie leczniczym.²

Po podaniu pojedynczej dawki produktu złożonego beklometazonu dipropionianu i formoterolu fumaranu (4 inhalacje po 100 + 6 mikrogramów) zaobserwowano, że pole pod krzywą (AUC) dla głównego, aktywnego metabolitu beklometazonu dipropionianu (beklometazonu 17-monopropionianu) oraz jego maksymalne stężenie w osoczu były odpowiednio o 35% i 19% mniejsze niż po podaniu samego beklometazonu dipropionianu CFC. Jednocześnie szybkość wchłaniania po podaniu produktu złożonego była większa (0,5 h vs 2 h) w porównaniu do szybkości po podaniu samego beklometazonu dipropionianu CFC o dużych rozmiarach cząstek.³

W przypadku formoterolu, maksymalne stężenie w osoczu było podobne po podaniu w postaci produktu leczniczego złożonego, jak i po podaniu obu substancji oddzielnie. Natomiast całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była nieznacznie większa po podaniu produktu leczniczego złożonego niż po podaniu obu substancji oddzielnie.⁴

Proporcjonalność dawki produktu Befoair

Badania farmakokinetyczne wykazały, że biodostępność w płucach beklometazonu 17-monopropionianu pochodzącego z produktu leczniczego złożonego (200 + 6) mikrogramów/dawkę odmierzoną jest proporcjonalna do dawki w odniesieniu do produktu leczniczego o mocy (100 + 6) mikrogramów/dawkę odmierzoną. Średni stosunek między ogólnoustrojową biodostępnością produktu leczniczego o mocy (200 + 6) mikrogramów/dawkę odmierzoną i o mocy (100 + 6) mikrogramów/dawkę odmierzoną wynosił 91,63 (90% przedział ufności: 83,79; 100,20).⁵

Dla fumaranu formoterolu średni stosunek między ogólnoustrojową biodostępnością produktu leczniczego o mocy (200 + 6) mikrogramów/dawkę odmierzoną i o mocy (100 + 6) mikrogramów/dawkę odmierzoną wynosił 86,15 (90% przedział ufności: 75,94; 97,74).⁶

W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u zdrowych ochotników bez blokady węglem aktywowanym, wykazano również, że biodostępność ogólnoustrojowa beklometazonu 17-monopropionianu pochodzącego z produktu leczniczego złożonego (200 + 6) mikrogramów/dawkę odmierzoną była proporcjonalna do dawki w odniesieniu do produktu leczniczego o mocy (100 + 6) mikrogramów/dawkę odmierzoną, z średnim stosunkiem 89,2 (90% przedział ufności: 79,8; 99,7). Całkowite narażenie ogólnoustrojowe po podaniu formoterolu fumaranu było niezmienione, ze średnim stosunkiem 102,2 (90% przedział ufności: 90,4; 115,5).⁷

Wpływ komory odmierzonej na farmakokinetykę

Badanie przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników wykazało, że stosowanie skojarzenia beklometazonu dipropionianu i formoterolu fumaranu (200 + 6) mikrogramów/dawkę odmierzoną z komorą odmierzoną AeroChamber Plus zwiększa dostarczanie do płuc aktywnego metabolitu beklometazonu dipropionianu (beklometazonu 17-monopropionianu) oraz formoterolu, odpowiednio o 25% i 32%. Całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była nieznacznie zmniejszona dla beklometazonu 17-monopropionianu (o 17%) i dla formoterolu (o 17%), natomiast zwiększona dla niezmienionego beklometazonu dipropionianu (o 54%).⁸

Farmakokinetyka beklometazonu dipropionianu

Beklometazonu dipropionian jest prolekiem o słabym powinowactwie do receptorów glikokortykosteroidowych. Jego działanie terapeutyczne opiera się na konwersji do aktywnego metabolitu – beklometazonu 17-monopropionianu, który wykazuje znacznie większą miejscową aktywność przeciwzapalną w porównaniu do formy wyjściowej.⁹

Wchłanianie, dystrybucja i metabolizm beklometazonu dipropionianu

Po podaniu wziewnym, beklometazonu dipropionian jest szybko wchłaniany z płuc. Przed wchłonięciem następuje intensywna przemiana do aktywnego metabolitu – beklometazonu 17-monopropionianu, z udziałem esteraz, które są obecne w większości tkanek organizmu. Ogólnoustrojowa dostępność aktywnego metabolitu wynika z dwóch dróg wchłaniania: bezpośrednio z płuc (36%) oraz z przewodu pokarmowego, gdzie trafia połknięta część dawki inhalacyjnej.¹⁰

Biodostępność połkniętej części dawki beklometazonu dipropionianu jest nieznaczna, jednak w wyniku przemiany do beklometazonu 17-monopropionianu, zachodzącej przed dostaniem się do krwioobiegu, aż 41% dawki wchłania się jako aktywny metabolit. Zwiększenie dawki wziewnej prowadzi do w przybliżeniu liniowego zwiększenia narażenia ogólnoustrojowego.¹¹

Bezwzględna biodostępność po podaniu wziewnym wynosi około 2% dla niezmienionego beklometazonu dipropionianu i 62% dla beklometazonu 17-monopropionianu, co potwierdza istotną rolę aktywnego metabolitu w działaniu terapeutycznym.¹²

Po podaniu dożylnym, dystrybucja beklometazonu dipropionianu i jego aktywnego metabolitu charakteryzuje się dużym klirensem osoczowym (odpowiednio 150 i 200 L/h), przy niewielkiej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym dla beklometazonu dipropionianu (20 L) i większej dystrybucji do tkanek dla jego aktywnego metabolitu (424 L). Stopień wiązania z białkami osocza jest umiarkowanie duży.¹³

Eliminacja beklometazonu dipropionianu

Beklometazonu dipropionian jest wydalany głównie z kałem, w postaci polarnych metabolitów. Wydalanie beklometazonu dipropionianu i jego metabolitów przez nerki jest minimalne. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 0,5 h dla beklometazonu dipropionianu i 2,7 h dla beklometazonu 17-monopropionianu.¹⁴

Farmakokinetyka beklometazonu dipropionianu w szczególnych grupach pacjentów

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych beklometazonu dipropionianu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Jednak ze względu na specyfikę metabolizmu tej substancji, oczekuje się minimalnego wpływu dysfunkcji tych narządów na jej parametry farmakokinetyczne:¹⁵

• Beklometazonu dipropionian jest szybko metabolizowany z udziałem esteraz obecnych w wielu tkankach (soku jelitowym, surowicy, płucach i wątrobie) do bardziej polarnych produktów: beklometazonu 21-monopropionianu, beklometazonu 17-monopropionianu i beklometazonu
• Ze względu na rozproszenie procesów metabolicznych w różnych tkankach, zaburzenia czynności wątroby nie powinny znacząco wpływać na farmakokinetykę i profil bezpieczeństwa beklometazonu dipropionianu
• Beklometazonu dipropionianu i jego metabolitów nie wykryto w moczu, dlatego nie oczekuje się zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek¹⁶

Farmakokinetyka formoterolu

Wchłanianie i dystrybucja formoterolu

Po podaniu wziewnym, formoterol wchłaniany jest zarówno z płuc, jak i z przewodu pokarmowego. Część dawki połkniętej podczas inhalacji z użyciem inhalatora z dozownikiem (MDI: Metered Dose Inhaler) może wynosić od 60% do 90% całkowitej dawki inhalacyjnej. Co najmniej 65% połkniętej dawki wchłania się z przewodu pokarmowego.¹⁷

Maksymalne stężenie w osoczu niezmienionego formoterolu osiągane jest w ciągu 0,5 do 1 godziny po podaniu doustnym. Formoterol wiąże się z białkami osocza w 61-64%, z czego 34% wiąże się z albuminami. W zakresie stężeń osiąganych po podaniu dawek leczniczych nie dochodzi do wysycenia miejsc wiązania.¹⁸

Po podaniu doustnym okres półtrwania formoterolu w fazie eliminacji wynosi od 2 do 3 godzin. Wchłanianie formoterolu przebiega liniowo po podaniu wziewnym w zakresie dawek od 12 do 96 μg formoterolu fumaranu.¹⁹

Metabolizm formoterolu

Formoterol podlega intensywnym przemianom metabolicznym, głównie poprzez bezpośrednie sprzęganie z grupą hydroksylofenolową. Produkt wiązania z kwasem glukuronowym jest nieaktywny farmakologicznie.²⁰

Drugim istotnym szlakiem biotransformacji jest O-demetylacja, po której następuje sprzęganie z grupą 2′-hydroksylofenolową. W procesie O-demetylacji formoterolu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450: CYP2D6, CYP2C19 i CYP2C9. Głównym miejscem przemian metabolicznych jest wątroba.²¹

Należy podkreślić, że formoterol w stężeniach mających znaczenie terapeutyczne nie hamuje aktywności enzymów cytochromu P450, co ogranicza ryzyko interakcji lekowych na poziomie metabolizmu.²²

Eliminacja formoterolu

Eliminacja formoterolu charakteryzuje się następującymi parametrami:²³

• Skumulowane wydalanie formoterolu z moczem po podaniu wziewnym pojedynczej dawki za pomocą inhalatora proszkowego (DPI: Dry Powder Inhaler) zwiększa się liniowo dla dawek od 12 do 96 μg
• Średnio, z moczem wydalane jest 8% dawki w postaci niezmienionego formoterolu i 25% dawki całkowitej
• Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 10 godzin (na podstawie pomiarów stężeń w osoczu u 12 zdrowych ochotników po podaniu wziewnym pojedynczej dawki 120 μg)²⁴

Formoterol występuje w formie dwóch enancjomerów. Enancjomery (R,R) i (S,S) stanowią odpowiednio około 40% i 60% dawki leku w postaci niezmienionej, wydalonej z moczem. Względny stosunek obu enancjomerów nie zmienia się w zakresie badanych dawek i nie stwierdzono dowodów na zwiększoną kumulację jednego enancjomeru względem drugiego po podaniu dawek wielokrotnych.²⁵

Po podaniu doustnym (40-80 μg) leku zdrowym ochotnikom, 6-10% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, a do 8% dawki wydalane jest w postaci glukuronidu. Łącznie 67% doustnej dawki formoterolu jest wydalane z moczem (głównie w postaci metabolitów), a pozostała część dawki jest wydalana z kałem. Klirens nerkowy formoterolu wynosi 150 mL/minutę.²⁶

Farmakokinetyka formoterolu w szczególnych grupach pacjentów

Nie przeprowadzono specyficznych badań farmakokinetyki formoterolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Jednak ze względu na to, że formoterol jest eliminowany głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego, można spodziewać się zwiększonej ekspozycji na lek u pacjentów z ciężką marskością wątroby.²⁷