Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące produktu Befoair, zawierającego połączenie beklometazonu dipropionianu (200 mikrogramów) i formoterolu fumaranu dwuwodnego (6 mikrogramów) na dawkę odmierzoną, obejmują szereg badań na zwierzętach, które dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Toksyczność ogólna

Badania przedkliniczne wykazały, że działania toksyczne obserwowane u zwierząt laboratoryjnych po podaniu skojarzenia beklometazonu dipropionianu i formoterolu wynikały głównie z nasilenia ich aktywności farmakologicznej. Efekty te związane były przede wszystkim z immunosupresyjnym działaniem beklometazonu dipropionianu oraz z charakterystycznym wpływem formoterolu na układ sercowo-naczyniowy.²

Szczególnie istotne jest, że w badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano nasilenia toksyczności ani nieoczekiwanych objawów po podaniu obu substancji w postaci produktu złożonego. Oznacza to, że profil bezpieczeństwa połączenia beklometazonu dipropionianu z formoterolem nie ujawnił dodatkowych zagrożeń w porównaniu ze stosowaniem tych substancji oddzielnie.³

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania wpływu produktu na reprodukcję, przeprowadzone na szczurach, dostarczyły istotnych danych dotyczących potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem leku w okresie ciąży. Wykazano, że działanie toksyczne produktu złożonego jest zależne od dawki i przejawia się poprzez:⁴

• Zmniejszenie płodności u samic
• Działanie toksyczne na rozwój zarodka i płodu

Należy podkreślić, że podawanie dużych dawek kortykosteroidów ciężarnym samicom zwierząt powoduje nieprawidłowy rozwój płodu, w tym rozszczep podniebienia oraz wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu. Działania te, obserwowane po podaniu produktu złożonego zawierającego beklometazonu dipropionian i formoterol, są najprawdopodobniej spowodowane obecnością beklometazonu dipropionianu.⁵

Co istotne, działania teratogenne stwierdzono jedynie w przypadku dużego ogólnoustrojowego narażenia na aktywny metabolit beklometazonu – 17-monopropionian, które było 200-krotnie większe od oczekiwanego stężenia w osoczu pacjentów stosujących produkt Befoair.⁶

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano również wydłużenie czasu trwania ciąży oraz przebiegu porodu, co wiąże się ze znanym tokolitycznym działaniem leków beta2-sympatykomimetycznych. Warto zaznaczyć, że działania te wystąpiły przy stężeniach formoterolu w osoczu samic mniejszych niż stężenia spodziewane u pacjentów leczonych produktem złożonym Befoair.⁷

Genotoksyczność

W badaniach genotoksyczności przeprowadzonych z zastosowaniem skojarzenia beklometazonu dipropionianu z formoterolem nie stwierdzono działania mutagennego. Wyniki te wskazują na brak potencjału obu substancji do wywoływania uszkodzeń materiału genetycznego przy stosowaniu ich w kombinacji.⁸

Potencjalne działanie rakotwórcze

Nie przeprowadzono dedykowanych badań nad działaniem rakotwórczym dla samego skojarzenia beklometazonu dipropionianu z formoterolem. Jednakże dostępne dane z badań przeprowadzonych na zwierzętach dla każdej z tych substancji oddzielnie nie wskazują na ryzyko wystąpienia działania rakotwórczego u ludzi.⁹

Bezpieczeństwo substancji pomocniczych

Dane przedkliniczne dotyczące gazu nośnego HFA 134a (hydrofluoroalkanu), który zastępuje tradycyjne chlorofluorowęglowodory (CFC) w aerozolu inhalacyjnym, zostały szczegółowo zbadane. Ocena bezpieczeństwa obejmowała:¹⁰

• Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania
• Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym
• Ocenę działania genotoksycznego
• Badania potencjalnego działania rakotwórczego
• Analizę toksycznego wpływu na reprodukcję

Wyniki tych badań nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka związanego ze stosowaniem gazu nośnego HFA 134a, co potwierdza bezpieczeństwo tej substancji pomocniczej zawartej w produkcie Befoair.¹¹