Właściwości farmakokinetyczne
Banxiol 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne apiksabanu

Apiksaban, substancja czynna zawarta w leku Banxiol 2,5 mg tabletki powlekane, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego zachowanie w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku, a także wpływu różnych czynników na parametry farmakokinetyczne.¹

Proces wchłaniania

Bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Lek ulega szybkiemu wchłanianiu, przy czym maksymalne stężenie (Cmax) osiągane jest po 3-4 godzinach od przyjęcia tabletki. Co istotne, przyjmowanie produktu podczas posiłku nie wpływa na AUC ani Cmax apiksabanu dla dawki 10 mg, co pozwala na stosowanie leku niezależnie od posiłków.²

Apiksaban charakteryzuje się liniową farmakokinetyką – ekspozycja na lek wzrasta proporcjonalnie do zwiększenia dawki w zakresie do 10 mg. Przy dawkach ≥ 25 mg obserwuje się wchłanianie ograniczane przez rozpuszczalność produktu i zmniejszoną dostępność biologiczną. Parametry ekspozycji na apiksaban wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność, co skutkuje zmiennością międzyosobniczą i wewnątrzosobniczą wynoszącą odpowiednio około 20% CV (współczynnik zmienności) i około 30% CV.³

Alternatywne drogi podania

Badania wykazały możliwość podawania apiksabanu w formie rozkruszonych tabletek, co jest istotną informacją w praktyce klinicznej. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w zawiesinie sporządzonej z 30 ml wody, ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu doustnym 2 całych tabletek 5 mg. Natomiast po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg z 30 g musu jabłkowego wartości Cmax i AUC były odpowiednio o 21% i 16% mniejsze niż po podaniu 2 całych tabletek 5 mg, jednak zmniejszenie to nie jest uznawane za klinicznie istotne.⁴

Ponadto, po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg w zawiesinie sporządzonej z 60 ml G5W (5% roztwór glukozy w wodzie) przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych u zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkę doustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki te można odnieść również do mniejszych dawek leku.⁵

Dystrybucja w organizmie

Apiksaban wiąże się z białkami osocza w około 87%, co świadczy o silnym powinowactwie do białek. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów, co wskazuje na stosunkowo dobrą penetrację do tkanek.⁶

Biotransformacja i eliminacja

Apiksaban charakteryzuje się wieloma drogami eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u ludzi, około 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. Wydalanie apiksabanu przez nerki odpowiada za około 27% całkowitego klirensu produktu. W badaniach klinicznych i nieklinicznych obserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową.⁷

Całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 L/h, a okres półtrwania około 12 godzin, co pozwala na stosowanie leku dwa razy na dobę.⁸

Główne szlaki biotransformacji apiksabanu obejmują O-demetylację i hydroksylację pierścienia 3-oksopiperydynylowego. Lek jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. W osoczu człowieka apiksaban występuje głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono żadnych czynnych metabolitów produktu we krwi. Warto zauważyć, że apiksaban jest substratem dla białek transportowych, P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności na raka sutka (BCRP).⁹

Czynniki wpływające na farmakokinetykę apiksabanu

Wpływ wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stwierdza się wyższe stężenia apiksabanu w osoczu w porównaniu z młodszymi pacjentami. Średnie wartości AUC są wyższe o około 32%, natomiast nie obserwuje się różnicy w wartości Cmax. Należy to uwzględnić przy stosowaniu apiksabanu u pacjentów w tej grupie wiekowej.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mają znaczący wpływ na farmakokinetykę apiksabanu, chociaż nie wpływają na maksymalne stężenie leku. Wzrost ekspozycji na apiksaban jest skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą klirensu kreatyniny.¹¹

Stężenie apiksabanu w osoczu (AUC) wzrasta w zależności od stopnia upośledzenia funkcji nerek:

• U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 51-80 mL/min) – wzrost o 16%
• U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 mL/min) – wzrost o 29%
• U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/min) – wzrost o 44%

Co istotne, zaburzenia czynności nerek nie mają jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa.¹²

W szczególnych przypadkach schyłkowej niewydolności nerek (ESRD), po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC apiksabanu zwiększa się o 36% w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu 5 mg zmniejsza wartość AUC apiksabanu o 14%, co odpowiada wartości klirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącego 18 mL/min. Dlatego istnieje małe prawdopodobieństwo, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu porównującym pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ze zdrowymi osobami, nie stwierdzono istotnych zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki apiksabanu po podaniu pojedynczej dawki 5 mg. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby zostali sklasyfikowani według skali Childa-Pugha:

• Łagodne zaburzenia czynności wątroby: klasa A (n=6) i 6 (n=2)
• Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby: klasa 7 (n=6) i 8 (n=2) do 16 w klasie B

Zmiany działania anty-Xa i INR były porównywalne u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz u zdrowych osób z grupy kontrolnej.¹⁴

Wpływ płci

Płeć wpływa na ekspozycję na apiksaban – u kobiet ekspozycja jest o około 18% wyższa niż u mężczyzn.¹⁵

Pochodzenie etniczne i rasa

Badania fazy I wykazały brak istotnych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej i czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów otrzymujących apiksaban były zgodne z tymi wynikami.¹⁶

Wpływ masy ciała

Masa ciała pacjenta wpływa znacząco na farmakokinetykę apiksabanu:

• Masa ciała > 120 kg wiąże się z około 30% niższą ekspozycją na lek
• Masa ciała < 50 kg wiąże się z około 30% wyższą ekspozycją na lek

Obydwa te efekty są mierzone w porównaniu z osobami o masie ciała 65-85 kg. ^{120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała 17}

Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika

Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a kilkoma PD punktami końcowymi (działanie hamujące aktywność czynnika Xa, INR, PT, aPTT) była oceniana po podaniu szerokiego zakresu dawek produktu (0,5-50 mg). Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy. Zależność PK/PD stwierdzana u pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban, była zgodna z zależnością obserwowaną u zdrowych osób.¹⁸

Tabela parametrów farmakokinetycznych