Specjalne ostrzeżenia
Banxiol

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania apiksabanu – ryzyko krwawienia

Podczas leczenia apiksabanem konieczna jest uważna obserwacja pacjentów pod kątem objawów krwawienia. Szczególną ostrożność należy zachować w stanach klinicznych związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W przypadku wystąpienia ciężkiego krwawienia należy natychmiast przerwać podawanie apiksabanu. Choć standardowa terapia apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli laboratoryjnej, w szczególnych sytuacjach klinicznych (np. przedawkowanie, nagły zabieg chirurgiczny) pomocny może być kalibrowany test ilościowy anty-Xa, pozwalający na ocenę ekspozycji na lek. Warto podkreślić, że dostępny jest lek odwracający działanie apiksabanu skierowane przeciw czynnikowi Xa.¹

Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego leczenia apiksabanem oraz lekami przeciwpłytkowymi, gdyż takie połączenie również zwiększa ryzyko krwawienia. Podobne zagrożenie występuje przy jednoczesnym stosowaniu apiksabanu i selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym kwasu acetylosalicylowego.²

Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania apiksabanu jednocześnie z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi. U pacjentów z migotaniem przedsionków kwalifikujących się do terapii przeciwpłytkowej, przed zastosowaniem takiego leczenia łącznie z apiksabanem, należy dokładnie rozważyć potencjalne korzyści i możliwe zagrożenia.³

Dane kliniczne dotyczące terapii skojarzonej

Dane z badań klinicznych wskazują na istotne zwiększenie ryzyka krwawienia podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu i kwasu acetylosalicylowego. W badaniu obejmującym pacjentów z migotaniem przedsionków, jednoczesne podawanie ASA zwiększało ryzyko poważnego krwawienia przy stosowaniu apiksabanu z 1,8% do 3,4% w skali roku. Podobne zwiększenie ryzyka (z 16,4% do 33,1% rocznie) zaobserwowano w badaniu z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków oraz ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).⁴

W innym badaniu klinicznym, prowadzonym z udziałem pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka po ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, zaobserwowano istotne zwiększenie ryzyka poważnego krwawienia (wg kryteriów ISTH) u pacjentów otrzymujących apiksaban (5,13% rocznie) w porównaniu z placebo (2,04% rocznie).⁵

Stosowanie apiksabanu w szczególnych grupach pacjentów

Stosowanie z produktami trombolitycznymi w leczeniu udaru niedokrwiennego

Doświadczenie dotyczące stosowania leków trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów przyjmujących apiksaban jest bardzo ograniczone.⁶

Pacjenci z protezami zastawek serca

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, z migotaniem przedsionków lub bez niego, nie zostały zbadane. Z tego względu nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej grupie pacjentów.⁷

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie i zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Jest to szczególnie ważne u pacjentów z trzema pozytywnymi wynikami testów (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I), ponieważ leczenie apiksabanem może wiązać się z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.⁸

Pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni

Apiksaban nie jest zalecany jako alternatywa dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą wymagać leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej. Wynika to z braku badań określających bezpieczeństwo i skuteczność apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych.⁹

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową są narażeni na wysokie ryzyko zarówno żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i epizodów krwawienia. Przed zastosowaniem apiksabanu w leczeniu ZŻG lub ZP u pacjentów onkologicznych należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.¹⁰

Postępowanie przed zabiegami chirurgicznymi i zabiegami inwazyjnymi

Apiksaban należy odstawić przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym, kierując się następującymi zasadami:¹¹

• Co najmniej 48 godzin przed zabiegiem obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia, a także w przypadkach, gdy nie można wykluczyć możliwości klinicznie istotnego krwawienia
• Co najmniej 24 godziny przed zabiegiem obarczonym niskim ryzykiem krwawienia lub gdy spodziewane krwawienie będzie minimalne, wystąpi w bezpiecznej lokalizacji lub będzie łatwe do opanowania

Jeżeli zabieg chirurgiczny lub inwazyjny nie może być odroczony, należy zachować szczególną ostrożność, uwzględniając zwiększone ryzyko krwawienia. Korzyści z przeprowadzenia zabiegu należy rozważyć w kontekście tego ryzyka, biorąc pod uwagę stopień pilności interwencji.¹²

Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub chirurgicznym, pod warunkiem osiągnięcia odpowiedniej hemostazy i gdy pozwala na to sytuacja kliniczna. Warto podkreślić, że u pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia apiksabanem.¹³

Tymczasowe przerwanie stosowania leku

Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym apiksabanu, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych zwiększa ryzyko zakrzepicy. Należy unikać przerw w leczeniu, a jeśli konieczne jest tymczasowe odstawienie apiksabanu, terapię należy wznowić tak szybko, jak to możliwe.¹⁴

Znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe

Pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe, w tym apiksaban, poddawani znieczuleniu centralnemu (podpajęczynówkowemu/zewnątrzoponowemu) lub nakłuciu, są narażeni na ryzyko rozwoju krwiaka podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Ryzyko to zwiększa pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika nadtwardówkowego lub jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na hemostazę, a także pourazowe lub wielokrotne nakłucie.¹⁵

Pacjentów należy regularnie monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń neurologicznych (np. drętwienia lub osłabienia kończyn dolnych, zaburzeń czynności jelit i pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych konieczne jest pilne postawienie rozpoznania i wdrożenie odpowiedniego leczenia.¹⁶

Przed znieczuleniem centralnym lekarz powinien rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia związane z taką interwencją u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe. Należy zachować następujące zasady postępowania:¹⁷

• Między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a usunięciem cewnika dokanałowego lub nadtwardówkowego powinno upłynąć 20-30 godzin (tj. dwukrotność okresu półtrwania leku)
• Przed usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę apiksabanu
• Kolejną dawkę apiksabanu można podać nie wcześniej niż po upływie 5 godzin od usunięcia cewnika

Należy podkreślić, że nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu apiksabanu u pacjentów z założonym na stałe cewnikiem dokanałowym lub nadtwardówkowym. Doświadczenie z blokadą centralną podczas stosowania apiksabanu jest ograniczone, dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności.¹⁸

Stosowanie apiksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Dane kliniczne wskazują na zwiększone stężenia apiksabanu we krwi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/min), co może wiązać się z podwyższonym ryzykiem krwawienia. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w następujących wskazaniach u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek:¹⁹

• Zapobieganie ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego
• Leczenie ZŻG
• Leczenie ZP
• Zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP

U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/min) oraz u pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromole/L) w połączeniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg, należy stosować zmniejszoną dawkę apiksabanu wynoszącą 2,5 mg dwa razy na dobę.²⁰

Apiksaban nie jest zalecany u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/min ani u pacjentów dializowanych, ze względu na brak doświadczenia klinicznego w tych grupach.²¹

Stosowanie apiksabanu w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Wraz z wiekiem może zwiększać się ryzyko wystąpienia krwawienia. Ponadto, należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym u osób w podeszłym wieku, ze względu na potencjalnie większe ryzyko krwawienia.²²

Masa ciała

Mała masa ciała (< 60 kg) może zwiększać ryzyko krwawienia podczas terapii apiksabanem.²³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia. Nie zaleca się stosowania produktu Banxiol u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²⁴

Apiksaban należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby.²⁵

Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych AlAT/AspAT > 2 x GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN zostali wyłączeni z badań klinicznych, dlatego apiksaban należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów.²⁶

Interakcje z inhibitorami i induktorami CYP3A4 oraz P-gp

Interakcje z inhibitorami CYP3A4 i P-gp

Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie systemowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak:²⁷

• Leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol)
• Inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir)

Wymienione produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie lub więcej w przypadku obecności dodatkowych czynników zwiększających ekspozycję na apiksaban, takich jak ciężkie zaburzenia czynności nerek.²⁸

Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp

Równoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem, zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o około 50%, co może skutkować obniżoną skutecznością leczenia i zwiększonym ryzykiem krwawień.²⁹

U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4, jak i P-gp, obowiązują następujące zalecenia:³⁰

• Apiksaban należy stosować z ostrożnością w:
  • Zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego
  • Zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)
  • Zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP
• Nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG i leczeniu ZP ze względu na możliwe zmniejszenie skuteczności

Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące stosowania apiksabanu

Operacyjne leczenie złamania szyjki kości udowej

Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych operacyjnemu leczeniu złamania szyjki kości udowej, dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów.³¹

Parametry laboratoryjne

Apiksaban, zgodnie z mechanizmem jego działania, wpływa na wyniki badań krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Zmiany obserwowane po zastosowaniu oczekiwanej dawki leczniczej są jednak niewielkie i charakteryzują się wysoką zmiennością.³²

Informacje o substancjach pomocniczych

Banxiol zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że uznawany jest za „wolny od sodu”.³³