Interakcje leku
Banxiol 2,5 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Apiksaban, substancja czynna produktu leczniczego Banxiol, podlega metabolizmowi przy udziale izoenzymów cytochromu P450, głównie CYP3A4, oraz jest substratem dla białka transportowego P-glikoproteiny (P-gp). Z tego powodu leki wpływające na te szlaki metaboliczne mogą zmieniać farmakokinetykę apiksabanu, co wymaga szczególnej uwagi przy jednoczesnym stosowaniu.¹

Inhibitory CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne podawanie apiksabanu z silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp, znacząco wpływa na stężenie apiksabanu w osoczu. Wykazano, że ketokonazol (400 mg raz na dobę) powoduje dwukrotne zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą stężenia (AUC) apiksabanu oraz 1,6-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia (Cmax) apiksabanu.²

Z tego powodu nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów otrzymujących układowo silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp, do których należą:³

• Leki przeciwgrzybicze z grupy azoli – ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol
• Inhibitory proteazy HIV – np. rytonawir

Substancje, które nie są uznawane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp, mogą w mniejszym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu. W przypadku ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem nie ma konieczności modyfikacji dawki. Do takich substancji należą:⁴

• Diltiazem (umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp) – w dawce 360 mg raz na dobę prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia Cmax apiksabanu⁵
• Naproksen (inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4) – pojedyncza dawka 500 mg prowadziła do 1,5-krotnego zwiększenia AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax apiksabanu⁶
• Klarytromycyna (inhibitor P-gp i silny inhibitor CYP3A4) – w dawce 500 mg dwa razy na dobę prowadziła do 1,6-krotnego zwiększenia AUC i 1,3-krotnego zwiększenia Cmax apiksabanu⁷
• Inne: amiodaron, flukonazol, chinidyna, werapamil

Induktory CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne podawanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp może prowadzić do istotnego zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu, co może wpływać na jego skuteczność terapeutyczną. Ryfampicyna, silny induktor obu tych szlaków, powodowała zmniejszenie średniego AUC i Cmax apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%.⁸

Inne silne induktory, takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital czy dziurawiec, również mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu. Chociaż dostosowanie dawki apiksabanu nie jest konieczne podczas jednoczesnego stosowania tych leków, należy zachować ostrożność w określonych wskazaniach:⁹

• W zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego
• W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)
• W zapobieganiu nawrotowej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP)

Należy podkreślić, że w leczeniu ZŻG i ZP apiksaban nie jest zalecany u pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4, jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona.¹⁰

Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek i inne leki zwiększające ryzyko krwawienia

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane, z wyjątkiem szczególnych sytuacji:¹¹

• W trakcie zmiany leczenia przeciwzakrzepowego
• Gdy heparyna niefrakcjonowana (UFH) jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego
• Gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków

W badaniach wykazano, że jednoczesne podanie enoksaparyny (40 mg) i apiksabanu (5 mg) powoduje addytywny efekt hamujący na aktywność czynnika Xa.¹²

Kwas acetylosalicylowy (ASA) w dawce 325 mg raz na dobę nie wykazuje istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych z apiksabanem.¹³

W badaniach fazy I apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (75 mg raz na dobę), kombinacją klopidogrelu (75 mg) i ASA (162 mg raz na dobę) lub prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) nie powodował istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia ani dodatkowego hamowania agregacji płytek w porównaniu z podawaniem samych leków przeciwpłytkowych. Jednakże obserwowano spójne z działaniem apiksabanu zmiany w wynikach badań krzepnięcia (PT, INR i aPTT).¹⁴

Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu apiksabanu z:¹⁵

• Selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI)
• Niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ)
• Kwasem acetylosalicylowym (ASA)
• Inhibitorami receptora P2Y12 (np. klopidogrelem, prasugrelem, tikagrelorem)

Wszystkie te leki zwiększają ryzyko krwawienia, gdy są stosowane jednocześnie z apiksabanem.¹⁶

Doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania apiksabanu z innymi inhibitorami agregacji płytek (np. antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) lub lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków z apiksabanem.¹⁷

Inne interakcje lekowe

W badaniach klinicznych nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych między apiksabanem a następującymi lekami:¹⁸

• Atenolol – jednoczesne podawanie apiksabanu (10 mg) z atenololem (100 mg) nie wykazało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych dwóch leków średnie wartości AUC i Cmax apiksabanu były o 15% i 18% niższe niż po podaniu samego apiksabanu.¹⁹
• Famotydyna – jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu i 40 mg famotydyny nie miało wpływu na AUC i Cmax apiksabanu.²⁰

Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze

Badania in vitro wykazały, że apiksaban w stężeniach znacznie przekraczających maksymalne stężenia obserwowane u pacjentów nie wykazuje istotnego hamującego wpływu na aktywność większości izoenzymów cytochromu P450: ^{45 μM) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 μM). Apiksaban w stężeniu do 20 μM nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy.”>21}

• Nie hamuje CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45 μM)
• Wywiera jedynie słaby hamujący wpływ na CYP2C19 (IC50 > 20 μM)
• Nie indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 w stężeniach do 20 μM

Z tego powodu nie należy spodziewać się wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych leków, które są metabolizowane przez te enzymy. Ponadto apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp.²²

Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników potwierdzają brak istotnego wpływu apiksabanu na farmakokinetykę następujących leków:²³

• Digoksyna – jednoczesne podawanie apiksabanu (20 mg raz na dobę) i digoksyny (0,25 mg raz na dobę), będącej substratem P-gp, nie wpływało na AUC ani Cmax digoksyny, co potwierdza, że apiksaban nie hamuje transportu substratów P-gp.²⁴
• Naproksen – jednoczesne podawanie apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego NLPZ, nie wpływało na AUC ani Cmax naproksenu.²⁵
• Atenolol – jednoczesne podawanie apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu.²⁶

Węgiel aktywowany

Podanie węgla aktywowanego zmniejsza ekspozycję na apiksaban, co jest istotne przy postępowaniu w przypadku przedawkowania leku.²⁷

Interakcje apiksabanu z alkoholem

Mimo, że w charakterystyce produktu leczniczego Banxiol nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji apiksabanu z alkoholem, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu i przyjmowaniu apiksabanu z kilku powodów:

• Alkohol może nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych poprzez hamowanie agregacji płytek krwi
• Spożywanie alkoholu zwiększa ryzyko urazów, które mogą prowadzić do nasilonych krwawień u osób przyjmujących leki przeciwzakrzepowe
• W przypadku chorób wątroby wywołanych przez alkohol może dojść do zaburzeń metabolizmu apiksabanu, co może potencjalnie wpływać na jego stężenie w osoczu

Z powyższych powodów zaleca się ostrożność i umiarkowanie w spożywaniu alkoholu podczas leczenia apiksabanem. Pacjenci z chorobami wątroby lub innymi czynnikami ryzyka krwawień powinni szczególnie rozważyć ograniczenie lub unikanie spożywania alkoholu podczas terapii apiksabanem.

Tabela interakcji apiksabanu