Właściwości farmakodynamiczne leku Atofab

Atofab zawiera atomoksetynę w postaci chlorowodorku, dostępną w kapsułkach twardych o mocy 10 mg, 18 mg, 25 mg i 40 mg. Lek należy do grupy farmakoterapeutycznej psychoanaleptyki, sympatykomimetyki działające na ośrodkowy układ nerwowy (kod ATC: N06BA09) i jest stosowany w leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD).¹

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Atomoksetyna jest wysoce selektywnym i silnym inhibitorem presynaptycznego transportera noradrenaliny. Jej działanie terapeutyczne opiera się na hamowaniu wychwytu zwrotnego noradrenaliny, przy czym lek przypuszczalnie nie wpływa bezpośrednio na nośniki serotoniny czy dopaminy. Charakteryzuje się minimalnym powinowactwem do innych receptorów noradrenergicznych oraz pozostałych nośników i receptorów neuroprzekaźników.²

W procesie biotransformacji atomoksetyna ulega przekształceniu do dwóch głównych metabolitów oksydacji:

• 4-hydroksyatomoksetyny – wykazuje działanie inhibicyjne na nośnik noradrenaliny podobne do związku macierzystego, ale również pewną aktywność hamującą wobec nośnika serotoniny. Wpływ ten jest jednak prawdopodobnie minimalny, ponieważ metabolit ten ulega dalszym przemianom metabolicznym, a jego stężenie w osoczu jest znacznie mniejsze (1% stężenia atomoksetyny u osób intensywnie metabolizujących z udziałem CYP2D6 i 0,1% u osób wolno metabolizujących).
• N-desmetyloatomoksetyny – charakteryzuje się znacznie mniejszą aktywnością farmakologiczną niż atomoksetyna. W stanie równowagi dynamicznej występuje w osoczu w mniejszych stężeniach u osób intensywnie metabolizujących oraz w stężeniach porównywalnych do leku macierzystego u osób z wolno metabolizującym CYP2D6.

³

Istotną cechą atomoksetyny jest to, że nie działa jak środek psychostymulujący ani pochodna amfetaminy. W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, oceniającym potencjał nadużywania leku u dorosłych, nie wykazano, aby atomoksetyna wywoływała reakcje sugerujące właściwości stymulujące lub euforyzujące.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Skuteczność terapeutyczna atomoksetyny została potwierdzona w szeregu badań klinicznych obejmujących ponad 5000 dzieci i młodzieży z ADHD. Wstępnej oceny dokonano w sześciu randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, trwających od sześciu do dziewięciu tygodni. We wszystkich tych badaniach atomoksetyna wykazała istotną statystycznie wyższą skuteczność w łagodzeniu objawów ADHD w porównaniu z placebo.⁵

Długoterminowa efektywność atomoksetyny została potwierdzona w rocznym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem ponad 400 dzieci i nastolatków, prowadzonym głównie w Europie. Badanie obejmowało około 3 miesiące leczenia w fazie otwartej, a następnie 9 miesięcy leczenia podtrzymującego kontrolowanego placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Nawrót choroby po roku obserwowano znacznie rzadziej w grupie przyjmującej atomoksetynę (18,7%) w porównaniu z grupą placebo (31,4%). Co więcej, u pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie atomoksetyny przez 6 kolejnych miesięcy, rzadziej obserwowano nawrót lub częściowy nawrót objawów (2%) w porównaniu z pacjentami, którzy przeszli na placebo (12%).⁶

Zaleca się przeprowadzanie okresowej oceny korzyści leczenia podczas długotrwałej terapii u dzieci i młodzieży.⁷

Elastyczny schemat dawkowania atomoksetyny stanowi jej istotną zaletę kliniczną – wykazano skuteczność zarówno przy podawaniu jednorazowej dawki dobowej, jak i dawki podzielonej podawanej rano i późnym popołudniem lub wczesnym wieczorem. Badania potwierdziły, że atomoksetyna podawana raz na dobę wywołuje istotnie statystycznie większą redukcję objawów ADHD w porównaniu z placebo, zgodnie z oceną nauczycieli i rodziców.⁸

Badania z aktywnym komparatorem

W randomizowanym, 6-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych porównano skuteczność atomoksetyny z metylofenidatem o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży. Stwierdzono wyższy odsetek odpowiedzi dla metylofenidatu (56,4%) niż dla atomoksetyny (44,6%), podczas gdy odsetek odpowiedzi w grupie placebo wyniósł 23,5%. Wykazano statystyczną przewagę obu leków aktywnych nad placebo, a także statystyczną przewagę metylofenidatu nad atomoksetyną (p=0,016). Należy jednak zaznaczyć, że z badania wykluczono pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź po zastosowaniu leków stymulujących.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u osób dorosłych

Przeprowadzono rozległe badania atomoksetyny obejmujące ponad 4800 dorosłych pacjentów spełniających diagnostyczne kryteria ADHD według DSM-IV. Krótkoterminową skuteczność potwierdzono w sześciu randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą, trwających od dziesięciu do szesnastu tygodni. We wszystkich tych badaniach wykazano statystycznie istotną przewagę atomoksetyny nad placebo w łagodzeniu objawów ADHD.¹⁰

U pacjentów leczonych atomoksetyną w punktach końcowych badań odnotowano statystycznie istotną większą poprawę w skali ogólnej oceny klinicznej stopnia ciężkości choroby (CGI-S) we wszystkich 6 badaniach krótkoterminowych, a także statystycznie istotnie większą poprawę funkcjonowania związanego z ADHD we wszystkich 3 badaniach krótkoterminowych, w których ten parametr był oceniany.¹¹

Badania długoterminowe u dorosłych

Długoterminową skuteczność atomoksetyny potwierdzono w 2 trwających sześć miesięcy badaniach kontrolowanych placebo, choć nie wykazano jej w trzecim badaniu.¹² Poniższa tabela przedstawia średnie zmiany parametrów określających skuteczność w badaniach kontrolowanych placebo:

Skróty: AAQoL = całościowa skala oceny jakości życia u dorosłych z ADHD; AISRS = całościowa skala oceny objawów ADHD u dorosłych według badacza; ATX = atomoksetyna; CAARS-Inv:SV = skala Connersa dotycząca oceny ADHD u dorosłych według badacza, całościowa skala oceny objawów ADHD w wersji przesiewowej; CGI-S = skala ogólnej oceny klinicznej stopnia ciężkości choroby; LOCF = metoda ekstrapolacji ostatniej obserwacji; PBO = placebo¹³

Analizy czułości metodą ekstrapolacji obserwacji wyjściowej u pacjentów, u których nie wykonano żadnych pomiarów po punkcie wyjściowym (tzn. u wszystkich leczonych pacjentów), potwierdziły wyniki przedstawione w tabeli.¹⁴

W analizach znaczącej klinicznie odpowiedzi, przeprowadzonych z wykorzystaniem różnych definicji „a priori” i „post hoc” we wszystkich 6 badaniach krótkoterminowych i w obydwu zakończonych pomyślnie badaniach długoterminowych, wskaźniki odpowiedzi były zawsze statystycznie istotnie wyższe u pacjentów leczonych atomoksetyną niż u pacjentów przyjmujących placebo.¹⁵

ᵃ Obejmuje wszystkie badania z wyjątkiem: Analiza krótkoterminowej odpowiedzi z wykorzystaniem skali CGI-S nie obejmuje 2 badań z udziałem pacjentów z współistniejącymi zaburzeniami (LYBY, LYDQ); Analiza krótkoterminowej odpowiedzi z wykorzystaniem skali CAARS nie obejmuje 1 badania, w którym nie stosowano skali CAARS (LYBY).¹⁶

Skuteczność w przypadku współistniejących zaburzeń

W dwóch badaniach krótkoterminowych wykazano skuteczność atomoksetyny u pacjentów z ADHD i współistniejącymi zaburzeniami:

• U pacjentów ze współistniejącą chorobą alkoholową stwierdzono złagodzenie objawów ADHD, jednak nie zaobserwowano różnic między atomoksetyną a placebo pod względem wpływu na zachowania związane ze spożywaniem alkoholu.
• U pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami lękowymi (fobią społeczną) odnotowano złagodzenie objawów ADHD, przy czym leczenie atomoksetyną nie spowodowało nasilenia współistniejącego lęku.

¹⁷

Utrzymywanie się odpowiedzi terapeutycznej

Skuteczność atomoksetyny w utrzymywaniu odpowiedzi terapeutycznej wykazano w badaniu, w którym po wstępnym 24-tygodniowym okresie aktywnego leczenia, pacjentów spełniających kryteria znaczącej klinicznie odpowiedzi (zdefiniowanej jako poprawa wyników zarówno w skali CAARS-Inv:SV, jak i CGI-S) randomizowano do grup przyjmujących przez dalszych 6 miesięcy atomoksetynę lub placebo metodą podwójnie ślepej próby. Po zakończeniu tego okresu, większy odsetek pacjentów leczonych atomoksetyną (64,3%) niż pacjentów przyjmujących placebo (50,0%) spełnił kryteria utrzymywania się znaczącej klinicznie odpowiedzi (p=0,001).¹⁸

Na podstawie mniejszej średniej zmiany wyniku uzyskanego w całościowej skali oceny jakości życia u dorosłych z ADHD (ang. Adult ADHD Quality of Life, AAQoL) po 3 miesiącach (p=0,003) i 6 miesiącach (p=0,002) wykazano, że u pacjentów leczonych atomoksetyną stan prawidłowego funkcjonowania utrzymuje się statystycznie istotnie dłużej niż u pacjentów przyjmujących placebo.¹⁹

Wpływ na odstęp QT/QTc

Przeprowadzono dokładną analizę wpływu atomoksetyny na odstęp QT/QTc u zdrowych dorosłych osób z wolno metabolizującym CYP2D6, które przyjmowały lek w dawkach do 60 mg dwa razy na dobę. Wykazano, że po osiągnięciu przewidywanego maksymalnego stężenia, wpływ atomoksetyny na długość odstępu QTc nie różnił się znacząco od wpływu placebo. Jedynie po osiągnięciu zwiększonego stężenia atomoksetyny zaobserwowano niewielkie wydłużenie odstępu QTc.²⁰