Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atofab 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Atomoksetyna, substancja czynna preparatu Atofab, została poddana szerokiej ocenie w badaniach przedklinicznych, których wyniki dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa jej stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań nieklinicznych oceniających różne aspekty bezpieczeństwa tego leku.¹

Wyniki konwencjonalnych badań bezpieczeństwa

Dane pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie wskazują na istnienie szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas stosowania atomoksetyny. Warto zwrócić uwagę, że ze względu na specyfikę metabolizmu atomoksetyny u różnych gatunków oraz odpowiedź kliniczną zwierząt na lek (lub nasiloną odpowiedź farmakologiczną), maksymalne tolerowane dawki stosowane w badaniach nieklinicznych powodowały ekspozycję na atomoksetynę zbliżoną lub tylko nieznacznie większą od tej obserwowanej u osób z wolno metabolizującym cytochromem CYP2D6, przyjmujących maksymalną zalecaną dawkę dobową.²

Badania rozwojowe na młodych osobnikach

Przeprowadzono specjalistyczne badanie na młodych szczurach w celu określenia wpływu atomoksetyny na wzrost oraz rozwój neurobehawioralny i płciowy. W badaniu tym zaobserwowano kilka istotnych efektów:³

• Nieznaczne opóźnienia w rozwoju drożności pochwy – obserwowane przy wszystkich badanych dawkach⁴
• Opóźnienia w oddzielaniu się napletka – obserwowane przy dawkach ≥10 mg/kg mc. na dobę⁵
• Nieznaczne zmniejszenie masy najądrza – przy dawkach ≥10 mg/kg mc. na dobę⁶
• Zmniejszenie liczby plemników – przy dawkach ≥10 mg/kg mc. na dobę⁷

Pomimo powyższych obserwacji, nie stwierdzono jednak żadnego wpływu na płodność ani zdolność do rozmnażania się badanych zwierząt. Znaczenie kliniczne tych wyników dla ludzi nie zostało ostatecznie ustalone.⁸

Badania toksyczności rozwojowej u królików

W ramach oceny bezpieczeństwa, ciężarnym królikom podawano atomoksetynę przez zgłębnik w dawkach do 100 mg/kg mc. na dobę przez cały okres organogenezy. Przy zastosowaniu najwyższej dawki, w jednym z trzech przeprowadzonych badań zaobserwowano następujące efekty:⁹

• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Wzrost wczesnej resorpcji
• Nieznaczne zwiększenie częstości występowania atypowego pochodzenia tętnicy szyjnej
• Brak tętnicy podobojczykowej u niektórych płodów

Należy podkreślić, że efekty te obserwowano przy dawkach, które wywoływały nieznaczną toksyczność u matki. Co istotne, występowanie tych działań mieściło się w granicach dotychczas odnotowanych wartości kontrolnych. Dawka, która nie wywoływała wyżej wymienionych działań, wynosiła 30 mg/kg mc. na dobę.¹⁰

Ekspozycja na lek w badaniach przedklinicznych

Analizując ekspozycję na atomoksetynę w badaniach przedklinicznych, warto zwrócić uwagę na parametry farmakokinetyczne. Ekspozycja (AUC) na niezwiązaną atomoksetynę u królików, którym podawano lek w dawce 100 mg/kg mc. na dobę, była:¹¹

• Około 3,3 razy większa u osobników intensywnie metabolizujących z udziałem CYP2D6 w porównaniu do ekspozycji u ludzi przy maksymalnej dawce dobowej 1,4 mg/kg mc.
• Około 0,4 razy większa u osobników z wolno metabolizującym CYP2D6 w porównaniu do ekspozycji u ludzi przy maksymalnej dawce dobowej 1,4 mg/kg mc.

Należy zaznaczyć, że wyniki jednego z trzech badań przeprowadzonych na królikach nie są jednoznaczne, a ich znaczenie kliniczne dla człowieka pozostaje nieustalone.¹²

Całościowa ocena danych przedklinicznych wskazuje, że atomoksetyna charakteryzuje się akceptowalnym profilem bezpieczeństwa w badaniach na zwierzętach, a obserwowane efekty występowały głównie przy ekspozycjach znacząco przekraczających maksymalny poziom ekspozycji u ludzi, co sugeruje ograniczone znaczenie dla stosowania klinicznego tego leku.