Właściwości farmakokinetyczne tikagreloru

Tikagrelor, substancja czynna produktu leczniczego Atirabo, wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na tikagrelor i jego czynny metabolit (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu proporcjonalna do zastosowanej dawki w zakresie do 1260 mg.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania tikagreloru przebiega szybko, z medianą czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (t_max) wynoszącą około 1,5 godziny. Główny krążący metabolit AR-C124910XX, który również wykazuje aktywność przeciwpłytkową, powstaje szybko z tikagreloru, osiągając medianę t_max wynoszącą około 2,5 godziny.²

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 90 mg tikagreloru na czczo zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie w osoczu (C_max) wynosi 529 ng/ml, natomiast pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) osiąga wartość 3451 ng×h/ml. W przypadku metabolitu, współczynniki w stosunku do substancji wyjściowej wynoszą 0,28 dla C_max i 0,42 dla AUC.³

Farmakokinetyka tikagreloru i AR-C124910XX u pacjentów z zawałem serca w wywiadzie jest zasadniczo podobna do obserwowanej w populacji pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW).⁴ Według analizy farmakokinetyki populacyjnej w badaniu PEGASUS, mediana C_max tikagreloru w stanie stacjonarnym po podaniu dawki 60 mg wynosiła 391 ng/ml, a AUC 3801 ng×h/ml. Dla dawki 90 mg w stanie stacjonarnym, C_max osiągało 627 ng/ml, a AUC 6255 ng×h/ml.⁵

Średnia bezwzględna biodostępność tikagreloru została oszacowana na 36%. Spożycie wysokotłuszczowego posiłku powoduje zwiększenie AUC tikagreloru o 21% i zmniejszenie C_max czynnego metabolitu o 22%, nie wpływając jednak na C_max tikagreloru oraz AUC czynnego metabolitu. Te niewielkie zmiany uznaje się za klinicznie nieistotne, dlatego tikagrelor może być przyjmowany podczas posiłków lub niezależnie od nich.⁶ Zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit są substratami glikoproteiny P (P-gp).⁷

Tikagrelor podawany w postaci rozgniecionych tabletek wymieszanych z wodą, zarówno doustnie jak i przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, wykazuje biodostępność porównywalną do tabletek podawanych w całości, zarówno pod względem AUC jak i C_max. Ekspozycja początkowa (0,5 i 1 godzina po podaniu) tikagreloru z rozgniecionych tabletek wymieszanych z wodą jest większa niż przy podaniu całych tabletek, jednak później (od 2 do 48 godzin) profile stężeń są zasadniczo identyczne.⁸

Dystrybucja

Objętość dystrybucji tikagreloru w stanie stacjonarnym wynosi 87,5 l. Zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza ludzkiego (>99,0%).^99,0%).”>9

Metabolizm

Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru i tworzenie czynnego metabolitu jest CYP3A4. Interakcje tikagreloru z innymi substratami tego izoenzymu mogą prowadzić zarówno do jego aktywacji, jak i hamowania.¹⁰

Główny metabolit tikagreloru, AR-C124910XX, jest również czynny farmakologicznie, co potwierdzono w badaniach in vitro, gdzie wykazano jego zdolność do wiązania się z receptorem płytkowym ADP P2Y12. Ogólnoustrojowe narażenie na czynny metabolit stanowi około 30-40% narażenia na tikagrelor.¹¹

Eliminacja

Podstawową drogą eliminacji tikagreloru jest metabolizm wątrobowy. Po podaniu znakowanego radioaktywnie tikagreloru, średni odzysk radioaktywności wynosił około 84%, z czego 57,8% wykryto w kale, a 26,5% w moczu. Ilość tikagreloru i czynnego metabolitu odzyskana w moczu stanowiła w obu przypadkach mniej niż 1% zastosowanej dawki.¹² Główną drogą eliminacji czynnego metabolitu jest najprawdopodobniej wydzielanie z żółcią.¹³ Średni okres półtrwania (t_½) tikagreloru wynosi około 7 godzin, a czynnego metabolitu około 8,5 godziny.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyczne w populacji pacjentów z OZW wykazały, że u osób w podeszłym wieku (≥75 lat) występuje większe narażenie na tikagrelor (o około 25% dla C_max i AUC) oraz na czynny metabolit w porównaniu do młodszych pacjentów. Różnice te nie są uznawane za istotne klinicznie.¹⁵

Dzieci i młodzież

Dostępne są ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki tikagreloru u dzieci i młodzieży z niedokrwistością sierpowatokrwinkową.¹⁶ W badaniu HESTIA 3 pacjentom w wieku od 2 do poniżej 18 lat, o masie ciała wynoszącej od ≥12 do ≤24 kg, od >24 do ≤48 kg oraz >48 kg, podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej, w dawkach wynoszących odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnie AUC w stanie stacjonarnym wahało się od 1095 ng×h/ml do 1458 ng×h/ml, a średnie C_max wynosiło od 143 ng/ml do 206 ng/ml. ^{24 do ≤ 48 kg i > 48 kg podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej przeznaczonych dla dzieci, w dawkach wynoszących odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnie AUC wahało się od 1 095 ng*h/ml do 1 458 ng*h/ml, a średnie Cmax wynosiło od 143 ng/ml do 206 ng/ml w stanie stacjonarnym.”>17}

Płeć

U kobiet obserwowano większe narażenie na tikagrelor i jego czynny metabolit w porównaniu do mężczyzn. Różnice te nie są uznawane za istotne klinicznie.¹⁸

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) obserwowano zmniejszenie narażenia na tikagrelor o około 20%, przy jednoczesnym zwiększeniu narażenia na czynny metabolit o około 17% w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek.<sup data-drug="Atirabo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 19

U pacjentów z krańcową chorobą nerek poddawanych hemodializie, wartości AUC i C_max tikagreloru podawanego w dawce 90 mg w dniu bez dializy były odpowiednio o 38% i 51% większe w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano, gdy tikagrelor podawano bezpośrednio przed dializą (odpowiednio o 49% i 61%), co wskazuje, że tikagrelor nie jest usuwany podczas dializy. Ekspozycja na aktywny metabolit wzrastała w mniejszym stopniu (AUC o 13-14%, a C_max o 17-36%). Działanie hamujące agregację płytek krwi było niezależne od dializy u pacjentów z krańcową chorobą nerek i porównywalne z obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.²⁰

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby C_max i AUC tikagreloru były odpowiednio o 12% i 23% większe w porównaniu do odpowiadających im zdrowych osobników. Jednakże działanie hamujące agregację płytek krwi było podobne w obu grupach.²¹ Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.²²

Nie prowadzono badań dotyczących stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Brak jest również dostępnych informacji na temat farmakokinetyki leku u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²³ U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zwiększeniem wyników prób wątrobowych stężenie tikagreloru w osoczu było średnio podobne lub nieco większe w porównaniu do pacjentów bez wyjściowego zwiększenia tych parametrów. Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²⁴

Różnice rasowe

U pacjentów pochodzenia azjatyckiego obserwuje się o 39% większą średnią biodostępność tikagreloru w porównaniu do pacjentów rasy kaukaskiej. Z kolei u pacjentów określających swoją rasę jako czarną, biodostępność tikagreloru jest o 18% mniejsza niż u pacjentów rasy kaukaskiej.²⁵

W badaniach farmakologii klinicznej u Japończyków stwierdzono większe o około 40% (a o 20% po dostosowaniu do masy ciała) narażenie na tikagrelor (C_max i AUC) w porównaniu do osób rasy kaukaskiej. Natomiast u pacjentów określających swoją rasę jako latynoską, narażenie na tikagrelor było porównywalne do obserwowanego u pacjentów rasy kaukaskiej.²⁶