Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Tikagrelor jest przede wszystkim substratem izoenzymu CYP3A4, a także jego łagodnym inhibitorem. Ponadto tikagrelor funkcjonuje jako substrat glikoproteiny P (P-gp) oraz słaby inhibitor P-gp, co może prowadzić do zwiększenia narażenia na substraty P-gp.¹

Wpływ produktów leczniczych i innych produktów na działanie tikagreloru

Inhibitory CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4 – jednoczesne stosowanie ketokonazolu z tikagrelorem powoduje znaczące zwiększenie ekspozycji na tikagrelor – 2,4-krotny wzrost Cmax i 7,3-krotny wzrost AUC. Jednocześnie obserwuje się zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu tikagreloru, odpowiednio o 89% (Cmax) i 56% (AUC). Podobne działanie mogą wykazywać inne silne inhibitory CYP3A4, takie jak klarytromycyna, nefazodon, rytonawir i atazanawir. Z tego powodu jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 z tikagrelorem jest przeciwwskazane.²

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 – diltiazem zastosowany jednocześnie z tikagrelorem zwiększa Cmax tikagreloru o 69%, a AUC 2,7-krotnie, przy jednoczesnym zmniejszeniu Cmax czynnego metabolitu o 38%, bez wpływu na jego AUC. Tikagrelor nie wpływa na stężenie diltiazemu w osoczu. Podobne działanie mogą wykazywać inne umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak amprenawir, aprepitant, erytromycyna i flukonazol. Leki te mogą być stosowane jednocześnie z tikagrelorem.³

Zaobserwowano również 2-krotne zwiększenie ekspozycji na tikagrelor po codziennym spożywaniu dużych ilości soku grejpfrutowego (3 x 200 ml). U większości pacjentów nie oczekuje się jednak, by taki poziom zwiększenia ekspozycji miał istotne znaczenie kliniczne.⁴

Induktory CYP3A

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z tikagrelorem prowadzi do znaczącego zmniejszenia Cmax (o 73%) i AUC (o 86%) tikagreloru. Cmax czynnego metabolitu pozostaje niezmienione, natomiast jego AUC ulega zmniejszeniu o 46%. Można przewidywać, że inne induktory CYP3A, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, również zmniejszają ekspozycję na tikagrelor. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi induktorami CYP3A może zmniejszyć stężenie i skuteczność tikagreloru, dlatego takie skojarzenie nie jest zalecane.⁵

Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A)

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) i tikagreloru prowadzi do 2,3-krotnego wzrostu Cmax tikagreloru oraz 2,8-krotnego wzrostu AUC. W obecności cyklosporyny AUC czynnego metabolitu tikagreloru wzrasta o 32%, a Cmax ulega zmniejszeniu o 15%.⁶

Brak jest danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru z innymi substancjami będącymi silnymi inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamil, chinidyna), które mogą zwiększać narażenie na tikagrelor. Jeżeli nie można uniknąć takiego leczenia skojarzonego, należy zachować ostrożność.⁷

Inne interakcje farmakologiczne

Badania kliniczne interakcji wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną, kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru lub jego czynnego metabolitu, ani na indukowaną przez ADP agregację płytek w porównaniu ze stosowaniem samego tikagreloru. Jeśli jest to klinicznie wskazane, produkty lecznicze zmieniające hemostazę powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z tikagrelorem.⁸

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) leczonych morfiną obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na doustne inhibitory P2Y12, w tym tikagrelor i jego aktywny metabolit (zmniejszenie ekspozycji na tikagrelor o 35%). Ta interakcja może mieć związek z obniżoną motoryką żołądkowo-jelitową i dotyczy także innych opioidów. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest w pełni poznane, jednak dane wskazują na możliwość zmniejszenia skuteczności tikagreloru u pacjentów otrzymujących jednocześnie tikagrelor i morfinę. U pacjentów z OZW, u których nie można wstrzymać podawania morfiny a szybkie zahamowanie P2Y12 jest krytycznie istotne, można rozważyć stosowanie pozajelitowego inhibitora P2Y12.⁹

Wpływ tikagreloru na działanie innych leków

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A4

Symwastatyna – jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną powoduje zwiększenie Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz zwiększenie Cmax kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52%, z pojedynczymi przypadkami zwiększenia 2- lub 3-krotnego. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i symwastatyny w dawce większej niż 40 mg na dobę może powodować wystąpienie działań niepożądanych symwastatyny, dlatego należy to uwzględnić w ocenie potencjalnych korzyści takiego skojarzenia. Symwastatyna nie wpływa na stężenie tikagreloru w osoczu. Tikagrelor może wywierać podobny wpływ na lowastatynę. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach większych niż 40 mg.¹⁰

Atorwastatyna – jednoczesne stosowanie atorwastatyny i tikagreloru powoduje zwiększenie Cmax i AUC kwasu atorwastatyny odpowiednio o 23% i 36%. Podobne zwiększenie AUC i Cmax obserwowano dla wszystkich metabolitów kwasu atorwastatyny. Uważa się, że nie jest to istotne klinicznie. W badaniu PLATO pacjenci przyjmowali różne statyny i u 93% spośród wszystkich uczestników nie zaobserwowano zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa wynikającego ze stosowania statyn.¹¹

Tikagrelor jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru i substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyzapryd i alkaloidy sporyszu), ponieważ tikagrelor może powodować zwiększenie narażenia na te produkty lecznicze.¹²

Substraty P-gp (w tym digoksyna, cyklosporyna)

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z digoksyną zwiększa Cmax digoksyny o 75% i AUC o 28%. Średnie stężenia digoksyny w fazie eliminacji zwiększają się o około 30% po jednoczesnym zastosowaniu z tikagrelorem, z pojedynczymi przypadkami maksymalnie 2-krotnego zwiększenia. Obecność digoksyny nie wpływa na Cmax i AUC tikagreloru i jego czynnego metabolitu. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym, zależnych od P-gp, takich jak digoksyna i tikagrelor, zalecana jest odpowiednia kontrola kliniczna i/lub monitorowanie parametrów laboratoryjnych.¹³

Tikagrelor nie wpływa na stężenie cyklosporyny we krwi. Nie badano wpływu tikagreloru na inne substraty P-gp.¹⁴

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i tolbutamidu nie powoduje zmiany stężenia w osoczu żadnego z tych produktów leczniczych, co sugeruje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9. Jest mało prawdopodobne, aby zaburzał metabolizm produktów takich jak warfaryna czy tolbutamid związanych z izoenzymem CYP2C9.¹⁵

Rozuwastatyna

Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko jej akumulacji. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach równoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności CPK (kinazy fosfokreatynowej) i rozwoju rabdomiolizy.¹⁶

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lewonorgestrelem i etynylostradiolem powoduje około 20% zwiększenie narażenia na etynyloestradiol, ale nie wpływa na farmakokinetykę lewonorgestrelu. Nie przewiduje się klinicznie istotnego wpływu na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych przy jednoczesnym stosowaniu lewonorgestrelu i etynyloestradiolu z tikagrelorem.¹⁷

Produkty lecznicze wywołujące bradykardię

Ze względu na obserwowane, zwykle bezobjawowe, pauzy komorowe i bradykardię, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię. W badaniu PLATO nie zaobserwowano jednak dowodów na występowanie znaczących klinicznie działań niepożądanych po jednoczesnym zastosowaniu z jednym lub więcej produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię (tj. 96% beta-adrenolityki, 33% antagoniści wapnia diltiazem i werapamil oraz 4% digoksyna).¹⁸

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

W badaniach klinicznych tikagrelor był stosowany jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym (ASA), inhibitorami pompy protonowej, statynami, beta-adrenolitykami, inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistami receptora angiotensyny, stosowanymi przez długi czas ze względu na konieczność leczenia schorzeń współistniejących. Ponadto był stosowany z heparyną, heparyną drobnocząsteczkową i dożylnymi inhibitorami GpIIb/IIIa przez krótki czas. Podczas stosowania tych kombinacji nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji.¹⁹

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i heparyny, enoksaparyny lub desmopresyny nie wpływało na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), aktywowany czas krzepnięcia (ACT) ani na oznaczanie aktywności czynnika Xa. Ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne, należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z lekami zmieniającymi hemostazę.²⁰

W związku z obserwowanymi podczas stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs) (np. paroksetyny, sertraliny i citalopramu), nieprawidłowymi krwawieniami skórnymi, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania SSRIs razem z tikagrelorem, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.²¹

Interakcje tikagreloru z alkoholem

Wspólne spożywanie alkoholu i przyjmowanie tikagreloru wymaga szczególnej ostrożności ze względu na potencjalne ryzyko nasilenia działania przeciwpłytkowego oraz zwiększone ryzyko krwawienia. Alkohol może nasilać działanie przeciwzakrzepowe tikagreloru poprzez hamowanie agregacji płytek krwi, co w połączeniu z działaniem leku może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwotocznego.

Ponadto, zarówno tikagrelor jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie. Alkohol może wpływać na aktywność enzymów wątrobowych, w tym CYP3A4, który jest głównym enzymem metabolizującym tikagrelor. Teoretycznie może to prowadzić do zmian w stężeniu leku we krwi, choć brak jednoznacznych danych klinicznych potwierdzających istotną interakcję farmakokinetyczną.

Należy również pamiętać, że alkohol może nasilać działanie depresyjne na układ nerwowy niektórych leków często stosowanych jednocześnie z tikagrelorem, takich jak beta-adrenolityki czy opioidy, co zwiększa ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych.

Z powyższych powodów zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tikagreloru z alkoholem, a w przypadku pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia lub przyjmujących jednocześnie inne leki przeciwzakrzepowe, rozważenie całkowitej abstynencji alkoholowej.

Tabela interakcji tikagreloru z innymi produktami leczniczymi