Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania tikagreloru

Kompleksowa ocena bezpieczeństwa przedklinicznego dla tikagreloru, substancji czynnej produktu Atirabo, obejmowała szereg badań farmakologicznych, toksykologicznych i farmakokinetycznych, które dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku przed jego wprowadzeniem do stosowania u ludzi. ¹

Badania farmakologiczne i toksykologiczne

Konwencjonalne badania farmakologiczne tikagreloru oraz jego głównego metabolitu koncentrowały się na ocenie bezpieczeństwa farmakoterapii. Przeprowadzono również kompleksowe badania toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym, a także oceniono potencjał genotoksyczny substancji. Wyniki tych badań nie wskazały na występowanie niedopuszczalnego ryzyka działań niepożądanych u ludzi. ²

Tolerancja miejscowa i działania niepożądane

Podczas badań przedklinicznych zaobserwowano, że przy narażeniu odpowiadającym warunkom klinicznym, u kilku gatunków zwierząt występowało podrażnienie przewodu pokarmowego. To działanie niepożądane jest zgodne z późniejszymi obserwacjami klinicznymi i zostało uwzględnione w informacji o produkcie. ³

Potencjał onkogenny

W badaniach długoterminowych zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów u samic szczurów otrzymujących tikagrelor w dużych dawkach. Efekty te obejmowały:

• Zwiększenie liczby przypadków gruczolakoraków macicy – mechanizm tego zjawiska jest prawdopodobnie związany z zaburzeniem równowagi hormonalnej, która może prowadzić do rozwoju guzów u szczurów
• Zwiększenie liczby przypadków gruczolaków wątroby – mechanizm prawdopodobnie związany ze specyficznym dla gryzoni zwiększeniem aktywności enzymatycznej w wątrobie

Na podstawie analizy mechanizmów powstawania tych zmian nowotworowych, uznaje się za mało prawdopodobne, aby przypadki rakotwórczości obserwowane u gryzoni miały znaczenie kliniczne dla ludzi. ⁴

Toksyczność rozwojowa i wpływ na rozród

Badania przedkliniczne obejmowały ocenę wpływu tikagreloru na rozwój płodów oraz na rozród. Uzyskano następujące wyniki:

Wpływ na rozwój płodu

• U szczurów: Zaobserwowano niewielkie nieprawidłowości rozwojowe, ale tylko przy podawaniu ciężarnym samicom dawek toksycznych. Margines bezpieczeństwa w tych przypadkach wynosił 5,1 w stosunku do ekspozycji klinicznej. ⁵
• U królików: Stwierdzono niewielkie opóźnienie dojrzewania wątroby i rozwoju układu szkieletowego u płodów, kiedy ciężarnym samicom podawano duże dawki tikagreloru. Co istotne, nie obserwowano przy tym oznak toksyczności u ciężarnych samic królików. Margines bezpieczeństwa wynosił 4,5. ⁶

Wpływ na rozród i potomstwo

Badania toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały:

• Niewielkie zmniejszenie przyrostu masy ciała ciężarnych samic
• Zmniejszoną przeżywalność noworodków
• Mniejszą masę urodzeniową potomstwa
• Opóźniony wzrost po urodzeniu

U samic szczurów tikagrelor powodował nieregularne cykle płciowe (głównie ich wydłużenie), nie wpływał jednak na całkowitą płodność zarówno samców, jak i samic szczurów. ⁷

Przenikanie do mleka

Badania farmakokinetyczne z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie tikagreloru wykazały, że zarówno sama substancja czynna, jak i jej metabolity przenikają do mleka samic szczurów. Ta obserwacja ma znaczenie kliniczne i została uwzględniona w informacji o produkcie w kontekście karmienia piersią. ⁸