Właściwości farmakodynamiczne montelukastu

Montelukast, substancja czynna leku Asmenol, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora leukotrienowego (kod ATC: R03DC03). Jest związkiem aktywnym po podaniu doustnym, charakteryzującym się wysokim powinowactwem i selektywnością w stosunku do receptora CysLT1 (receptor leukotrienów cysteinylowych).¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania montelukastu opiera się na antagonistycznym działaniu wobec leukotrienów cysteinylowych (LTC4, LTD4, LTE4), które są eikozanoidami o silnym działaniu zapalnym. Substancje te są uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i granulocytów kwasochłonnych. Leukotrieny cysteinylowe wiążą się z receptorami CysLT występującymi w drogach oddechowych człowieka, wywołując szereg efektów patofizjologicznych związanych z astmą, takich jak:²

• skurcz oskrzeli
• wydzielanie śluzu
• zwiększona przepuszczalność naczyń krwionośnych
• napływ granulocytów kwasochłonnych

Efekty farmakodynamiczne

Badania kliniczne wykazały, że montelukast w małych dawkach (5 mg) skutecznie hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Rozszerzenie oskrzeli można zaobserwować już w ciągu 2 godzin od podania doustnego. Co istotne, działanie rozszerzające oskrzela montelukastu wzmacnia efekt bronchodylatacyjny uzyskiwany przy zastosowaniu β-agonistów.³

Montelukast wykazuje zdolność hamowania zarówno wczesnej, jak i późnej fazy reakcji skurczowej oskrzeli po ekspozycji na alergen. W porównaniu z placebo, lek zmniejsza liczbę granulocytów kwasochłonnych (eozynofili) we krwi obwodowej u pacjentów dorosłych i dzieci. W odrębnym badaniu wykazano, że montelukast znacząco redukuje liczbę eozynofili w drogach oddechowych (ocenianą poprzez pomiar zawartości tych komórek w plwocinie) oraz we krwi obwodowej, co koreluje z poprawą klinicznej kontroli astmy.⁴

Efektywność kliniczna u dorosłych

Badania kliniczne u dorosłych pacjentów wykazały, że montelukast w dawce 10 mg raz na dobę powodował, w porównaniu z placebo, znaczącą poprawę parametrów spirometrycznych oraz zmniejszenie nasilenia objawów astmy:⁵

• poprawa porannych wartości FEV1 (zmiana w stosunku do wartości początkowej: 10,4% vs. 2,7% dla placebo)
• poprawa porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR; zmiana w stosunku do wartości początkowej: 24,5 l/min vs. 3,3 l/min dla placebo)
• zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty (zmiana w stosunku do wartości początkowej: -26,1% vs. -4,6% dla placebo)
• istotne zmniejszenie nasilenia objawów astmy występujących zarówno w dzień, jak i w nocy w ocenie pacjentów

Terapia skojarzona z kortykosteroidami

Badania u osób dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z wziewnym kortykosteroidem (beklometazonem). W tym połączeniu obserwowano:⁶

• poprawę FEV1 (5,43% przy terapii skojarzonej vs. 1,04% przy monoterapii beklometazonem)
• zmniejszenie zużycia β-agonisty (-8,70% przy terapii skojarzonej vs. 2,64% przy monoterapii beklometazonem)

W porównaniu z beklometazonem w postaci wziewnej (200 μg dwa razy na dobę z wykorzystaniem komory inhalacyjnej), montelukast zapewniał szybszą odpowiedź początkową, choć w czasie 12-tygodniowego badania beklometazon wykazywał większą średnią skuteczność leczenia:⁷

• zmiana FEV1: 7,49% dla montelukastu vs. 13,3% dla beklometazonu
• zmniejszenie zużycia β-agonisty: -28,28% dla montelukastu vs. -43,89% dla beklometazonu

Warto zaznaczyć, że porównywalną odpowiedź terapeutyczną (poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej) uzyskało 50% pacjentów leczonych beklometazonem oraz około 42% pacjentów leczonych montelukastem.⁸

Pacjenci z astmą nadwrażliwą na kwas acetylosalicylowy

U pacjentów z astmą związaną z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, którzy jednocześnie przyjmowali kortykosteroidy w postaci wziewnej i/lub doustnej, leczenie montelukastem znacząco poprawiało kontrolę astmy w porównaniu z placebo:⁹

• poprawa FEV1: 8,55% dla montelukastu vs. -1,74% dla placebo
• zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty: -27,78% dla montelukastu vs. 2,09% dla placebo

Wpływ na powysiłkowy skurcz oskrzeli

W 12-tygodniowym badaniu u dorosłych montelukast znacząco zmniejszał powysiłkowy skurcz oskrzeli (exercise-induced bronchoconstriction, EIB) w porównaniu z placebo:¹⁰

• maksymalne zmniejszenie wartości FEV1: 22,33% w grupie otrzymującej montelukast vs. 32,40% w grupie placebo
• czas do powrotu do 5% początkowych wartości FEV1: 44,22 minuty dla montelukastu vs. 60,64 minuty dla placebo

Działanie to utrzymywało się przez cały okres 12-tygodniowego badania.¹¹

Efektywność kliniczna u dzieci

Dzieci w wieku 2-5 lat

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u dzieci w wieku od 2 do 5 lat montelukast w dawce 4 mg raz na dobę poprawiał wskaźniki kontroli astmy w porównaniu z placebo, niezależnie od jednocześnie stosowanego leczenia kontrolującego astmę (kortykosteroidy lub kromoglikan sodu w postaci wziewnej lub z użyciem nebulizatora). W badaniu tym:¹²

• 60% pacjentów nie otrzymywało żadnych innych leków kontrolujących astmę
• montelukast łagodził objawy występujące w dzień (m.in. kaszel, świszczący oddech, trudności w oddychaniu i ograniczenie aktywności) oraz w nocy
• montelukast zmniejszał zużycie β-agonisty i kortykosteroidów stosowanych doraźnie podczas zaostrzenia objawów astmy
• u pacjentów otrzymujących montelukast liczba dni bez objawów astmy była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo
• działanie terapeutyczne uzyskiwano już po pierwszej dawce

Efekty te potwierdzono w badaniu porównującym montelukast z placebo u dzieci w tej grupie wiekowej.¹³

W trwającym 12 miesięcy badaniu kontrolowanym placebo u dzieci w wieku od 2 do 5 lat z łagodną astmą przebiegającą z okresowymi zaostrzeniami, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę znacząco zmniejszał częstość zaostrzeń astmy:¹⁴

• 1,60 epizodu zaostrzenia w grupie montelukastu vs. 2,34 epizodu w grupie placebo (p ≤0,001)
• procentowe zmniejszenie rocznej liczby epizodów zaostrzenia: 31,9% (95% CI: 16,9-44,1)

Zaostrzenie definiowano jako objawy dzienne utrzymujące się przez co najmniej 3 kolejne dni, wymagające zastosowania β-agonisty lub kortykosteroidów (doustnych lub wziewnych), bądź hospitalizacji z powodu astmy.¹⁵

W innym badaniu u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z astmą okresową (ale bez astmy przewlekłej), montelukast w dawce 4 mg podawano przez 12 miesięcy raz na dobę lub w 12-dniowych cyklach rozpoczynających się w momencie wystąpienia epizodu objawów okresowych. Nie zaobserwowano istotnych różnic między montelukastem a placebo w odniesieniu do liczby epizodów astmy prowadzących do napadu astmatycznego, definiowanego jako epizod astmy wymagający pomocy medycznej.¹⁶

Dzieci w wieku 6-14 lat

W 8-tygodniowym badaniu u dzieci w wieku od 6 do 14 lat montelukast w dawce 5 mg raz na dobę wykazał znaczącą poprawę czynności układu oddechowego w porównaniu z placebo:¹⁷

• poprawa FEV1: 8,71% dla montelukastu vs. 4,16% dla placebo
• poprawa porannego PEFR: 27,9 l/min dla montelukastu vs. 17,8 l/min dla placebo
• zmniejszenie zużycia β-agonisty stosowanego doraźnie: -11,7% dla montelukastu vs. +8,2% dla placebo (względem wartości początkowej)

W tym samym przedziale wiekowym zaobserwowano również zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli (EIB):¹⁸

• maksymalne zmniejszenie wartości FEV1: 18,27% dla montelukastu vs. 26,11% dla placebo
• czas do powrotu do 5% początkowych wartości FEV1: 17,76 minuty dla montelukastu vs. 27,98 minuty dla placebo

Efekt ten obserwowano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę.¹⁹

Porównanie skuteczności montelukastu i flutykazonu

W 12-miesięcznym badaniu porównującym skuteczność kontroli astmy po zastosowaniu montelukastu lub wziewnego flutykazonu u dzieci w wieku od 6 do 14 lat z przewlekłą astmą łagodną, montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększania liczby dni bez objawów astmy (asthma rescue-free days, RFD), co stanowiło pierwszorzędowy punkt końcowy badania.²⁰

Wyrażona w procentach średnia wartość RFD zwiększyła się:

• z 61,6 do 84,0 w grupie otrzymującej montelukast
• z 60,9 do 86,7 w grupie otrzymującej flutykazon

Średnia różnica między grupami pod względem wyrażonej w procentach RFD, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -2,8 przy 95% CI: -4,7 do -0,9, co mieściło się w granicach zdefiniowanych uprzednio jako „klinicznie nie gorsza”.²¹

W tym samym badaniu oceniano również drugorzędowe kryteria oceny porównujące montelukast z flutykazonem:²²

Drugorzędowe kryteria oceny: montelukast vs. flutykazon

Powyższe dane wskazują, że w zakresie parametrów spirometrycznych i niektórych wskaźników klinicznych flutykazon wykazywał nieco większą skuteczność, jednak montelukast utrzymywał skuteczność kliniczną mieszczącą się w granicach zdefiniowanych jako „nie gorsza” dla pierwszorzędowego punktu końcowego badania.²³