Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Asmenol

Montelukast, substancja czynna leku Asmenol, został poddany szeregowi badań przedklinicznych mających na celu określenie jego profilu bezpieczeństwa. Badania te obejmowały ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na rozrodczość, potencjał mutagenny, rakotwórczy oraz fototoksyczność.¹

Toksyczność ogólna

W badaniach toksyczności przeprowadzonych na modelach zwierzęcych, montelukast wywoływał głównie niewielkie i przemijające zmiany parametrów biochemicznych w surowicy krwi. Obserwowano zmiany w aktywności aminotransferazy alaninowej, stężeniu glukozy, fosforu i triglicerydów. Istotnym jest, że zmiany te występowały przy ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 17-krotnie przekraczającej tę osiąganą po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi.²

Do klinicznych objawów toksycznego działania montelukastu u zwierząt eksperymentalnych należały:

• Zwiększone wydzielanie śliny – hipersaliwacja była jednym z pierwszych obserwowanych objawów toksyczności
• Zaburzenia żołądka i jelit – manifestujące się jako dysfunkcja przewodu pokarmowego
• Luźne stolce – będące wynikiem wpływu na motorykę przewodu pokarmowego
• Zaburzenia równowagi elektrolitowej – wtórne do dysfunkcji przewodu pokarmowego

W badaniach na małpach działania niepożądane pojawiały się po zastosowaniu montelukastu w dawkach od 150 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 232 razy większej niż ta osiągana po zastosowaniu dawki klinicznej.³

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej, przeprowadzonych na myszach i szczurach, nie odnotowano przypadków zgonu nawet po jednorazowym podaniu montelukastu w dawkach do 5000 mg/kg masy ciała (co odpowiada 15 000 mg/m² powierzchni ciała u myszy i 30 000 mg/m² powierzchni ciała u szczurów). Jest to dawka odpowiadająca 25 000-krotności zalecanej dobowej dawki dla osób dorosłych, przy założeniu masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.⁴

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Badania przedkliniczne na modelach zwierzęcych wykazały, że montelukast nie wpływa na płodność ani na zdolności reprodukcyjne przy zastosowaniu dawek powodujących ekspozycję ogólnoustrojową 24-krotnie większą niż ekspozycja po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi.⁵

W badaniach wpływu na płodność samic szczura, którym podawano montelukast w wysokiej dawce 200 mg/kg masy ciała na dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 69-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej), zaobserwowano jedynie niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa.⁶

Badania teratogenności przeprowadzone na królikach wykazały większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną, ale tylko przy ekspozycji ponad 24-krotnie większej niż ekspozycja po zastosowaniu dawki klinicznej. Co istotne, u szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości rozwojowych.⁷

Badania dystrybucji leku w organizmie wykazały, że montelukast przenika przez barierę łożyskową oraz jest wydzielany z mlekiem u zwierząt doświadczalnych.⁸

Potencjał fototoksyczny

Montelukast w dawkach do 500 mg/kg masy ciała na dobę u myszy (ekspozycja ponad 200 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazywał działania fototoksycznego podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym. Brak fototoksyczności wskazuje na bezpieczeństwo stosowania leku przy jednoczesnej ekspozycji na światło słoneczne.⁹

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

W kompleksowych badaniach potencjału genotoksycznego montelukast nie wykazywał działania mutagennego zarówno w testach in vitro, jak i in vivo. Dodatkowo, substancja ta nie wykazywała działania rakotwórczego w długoterminowych badaniach przeprowadzonych na gryzoniach. Wyniki te wskazują na brak genotoksyczności i karcynogenności montelukastu w warunkach eksperymentalnych.¹⁰