Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sunitynibu – charakterystyka ogólna

W toku badań przedklinicznych przeprowadzonych dla produktu leczniczego Asikreba (sunitynib) zidentyfikowano szereg potencjalnych działań niepożądanych związanych z mechanizmem działania tej substancji. Badania te, trwające do 9 miesięcy, przeprowadzone na szczurach i małpach, wykazały wpływ na kluczowe układy i narządy przy istotnych klinicznie poziomach stężenia osoczowego sunitynibu¹.

Narządy docelowe toksyczności

Podstawowymi narządami, na które wpływał sunitynib w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, były:

• Przewód pokarmowy – obserwowano nudności i biegunki u małp²
• Nadnercza – stwierdzono przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z martwicą i następującym po niej włóknieniem u szczurów³
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – wystąpiło zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego i zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych⁴
• Trzustka (część zewnątrzwydzielnicza) – zaobserwowano degranulację komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek⁵
• Ślinianki – stwierdzono przerost gronek⁶
• Stawy – wystąpiło zgrubienie płytki wzrostu⁷
• Układ rozrodczy – obserwowano zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych⁸

Dodatkowe obserwowane działania obejmowały: wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), zanik kanalików jądrowych, rozrost komórek mezangium w nerkach, krwotok z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej oraz przerost komórek płata przedniego przysadki⁹.

Istotne jest, że większość obserwowanych zmian była odwracalna po upływie od 2 do 6 tygodni od zakończenia leczenia, co może wskazywać na przejściowy charakter tych efektów¹⁰. Zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) i płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) są prawdopodobnie związane z farmakologicznym działaniem sunitynibu¹¹.

Genotoksyczność

Potencjalne działanie genotoksyczne sunitynibu zostało kompleksowo ocenione zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań wskazują, że sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych w testach bakteryjnych z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura¹². Ponadto nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej w warunkach in vitro¹³.

Jednocześnie zaobserwowano poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno w przypadku zastosowania aktywacji metabolicznej, jak i bez niej¹⁴. Warto podkreślić, że w badaniach in vivo na szczurzym szpiku kostnym sunitynib nie wykazywał działania klastogennego¹⁵. Należy zauważyć, że nie przeprowadzono oceny potencjalnej genotoksyczności podstawowego czynnego metabolitu sunitynibu¹⁶.

Działanie rakotwórcze

Badania krótkoterminowe na myszach transgenicznych

Potencjalne działanie rakotwórcze sunitynibu zostało zbadane w różnych modelach zwierzęcych. W jednym z badań, trwającym 1 miesiąc, oceniano zakres wielkości dawek (0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg masy ciała na dobę) podawanych doustnie w sposób ciągły myszom transgenicznym rasH2. Przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc. na dobę) zaobserwowano wystąpienie raka i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy¹⁷.

W 6-miesięcznym badaniu rakotwórczości, po codziennym podaniu doustnym (0, 8, 25, 75 [zmniejszone do 50] mg/kg mc. na dobę) przeprowadzonym również na myszach transgenicznych rasH2, obserwowano przypadki raka żołądka i dwunastnicy, zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego w tle i/lub hiperplazji błony śluzowej żołądka podczas stosowania dawek ≥ 25 mg/kg mc. na dobę po 1 miesiącu lub 6 miesiącach leczenia. Ekspozycja w tych dawkach była ≥ 7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową¹⁸.

Badania długoterminowe na szczurach

W 2-letnim badaniu rakotwórczości u szczurów, którym podawano sunitynib w dawkach 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc. na dobę w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa, zaobserwowano istotne zmiany patologiczne¹⁹. Wyniki obejmowały:

• Zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc. na dobę przez > 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>20}
• Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów (ekspozycja odpowiednio ≥ 0,9 i 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)²¹
• Rozrost komórek błony śluzowej był jednoznaczny w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)²²

Znaczenie dla ludzi obserwowanych u mysz transgenicznych rasH2 i szczurów nowotworów w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu nie zostało ostatecznie ustalone²³.

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Wpływ na płodność

W specyficznych badaniach toksycznego wpływu na rozród nie stwierdzono bezpośredniego wpływu sunitynibu na płodność samców lub samic²⁴. Jednakże w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na szczurach i małpach zaobserwowano istotne oddziaływanie leku na funkcje rozrodcze zwierząt²⁵.

Wpływ na rozwój embrionalno-płodowy

U szczurów obserwowano istotną śmiertelność zarodków i płodów przejawiającą się:

• Istotnym zmniejszeniem liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbą resorpcji
• Wzrostem utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych²⁶

Efekty te występowały przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi²⁷.

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc./dobę prowadziło do zmian rozwojowych, polegających na zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych szkieletu płodu, charakteryzujących się przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych. Zmiany te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi²⁸.

U królików wpływ leku na rozwój polegał na:

• Zwiększeniu częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu w przybliżeniu odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi²⁹
• Rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi³⁰

Wpływ na rozwój prenatalny i postnatalny

Sunitynib (0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc. na dobę) był oceniany w prenatalnym i postnatalnym badaniu rozwoju potomstwa u ciężarnych szczurów. Przyrost masy ciała matki był zmniejszony podczas ciąży i laktacji po dawce > 1 mg/kg mc. na dobę, ale nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) ^{1 mg/kg mc. na dobę, ale nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>31}.

Zmniejszenie masy ciała potomstwa obserwowano w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc. na dobę. Nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (przybliżona ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)³².