Właściwości farmakokinetyczne
Asikreba 37,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Asikreba (sunitynib)

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały dokładnie zbadane zarówno u zdrowych ochotników (135 osób), jak i u pacjentów z guzami litymi (266 osób). Warto podkreślić, że charakterystyka farmakokinetyczna leku była podobna w obu badanych populacjach, co stanowi istotną informację z punktu widzenia przewidywalności działania leku w praktyce klinicznej.¹

Zależność dawka-ekspozycja i stan stacjonarny

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg obserwuje się proporcjonalny do dawki wzrost parametrów farmakokinetycznych – zarówno pola pod krzywą (AUC), jak i maksymalnego stężenia leku w osoczu (Cmax). Podczas wielokrotnego podawania sunitynibu dochodzi do jego kumulacji w organizmie – stężenie leku macierzystego zwiększa się 3-4 krotnie, natomiast stężenie jego podstawowego czynnego metabolitu (dezetylosunitynibu) aż 7-10 krotnie. Stan stacjonarny dla sunitynibu i jego metabolitu zostaje osiągnięty po 10-14 dniach stosowania.²

Warto podkreślić, że po 14 dniach stosowania leku, łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego czynnego metabolitu wynosi 62,9–101 ng/ml. Jest to docelowe stężenie, które na podstawie danych przedklinicznych uznane zostało za wystarczające do zahamowania fosforylacji receptorów in vitro, co prowadzi do zahamowania lub zmniejszenia wzrostu guzów in vivo. Podstawowy czynny metabolit odpowiada za 23-37% całkowitej ekspozycji na lek. Istotnym faktem jest również brak znaczących zmian w farmakokinetyce sunitynibu lub jego metabolitu podczas wielokrotnego podawania leku w ciągu doby lub podczas powtarzanych cykli leczenia.³

Wchłanianie

Po doustnym podaniu sunitynibu, maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) osiągane jest zazwyczaj po 6-12 godzinach od podania. Co istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej – przyjmowanie leku z posiłkiem nie wpływa na jego biodostępność.⁴

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały, że zarówno sunitynib, jak i jego główny czynny metabolit w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza – odpowiednio w 95% i 90%, niezależnie od stężenia leku. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu jest wyjątkowo duża i wynosi 2230 l, co potwierdza wysoką zdolność leku do penetracji do tkanek.⁵

Metabolizm i interakcje metaboliczne

Sunitynib metabolizowany jest głównie przez izoenzym CYP3A4, który katalizuje reakcję powstawania głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Metabolit ten podlega dalszej przemianie przez ten sam izoenzym. Ze względu na dominującą rolę CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać równoczesnego stosowania silnych induktorów lub inhibitorów tego izoenzymu, ponieważ mogą one istotnie wpływać na stężenie leku w osoczu.⁶

Badania in vitro z wykorzystaniem różnych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) wykazały, że sunitynib i jego główny czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w klinicznie istotnym stopniu metabolizmu substancji, które są metabolizowane przez te enzymy.⁷

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany głównie z kałem (61% podanej dawki), podczas gdy przez nerki eliminowane jest 16% substancji czynnej w postaci niezmienionej i jej metabolitów. Zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit, były głównymi związkami wykrywanymi w osoczu, moczu i kale, odpowiadając za 91,5%, 86,4% i 73,8% radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity zidentyfikowano w moczu i kale, jednak zazwyczaj nie były one wykrywane w osoczu.⁸

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 34-62 l/h. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom, okres półtrwania sunitynibu i jego głównego czynnego metabolitu wynosił odpowiednio około 40-60 godzin i 80-110 godzin.⁹

Interakcje z inhibitorami BCRP

Badania in vitro potwierdziły, że sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), które należy do transporterów aktywnie usuwających substraty poza komórkę. W badaniu klinicznym A6181038 oceniano wpływ równoczesnego podawania gefitynibu (inhibitora BCRP) na farmakokinetykę sunitynibu. Wyniki wykazały brak klinicznie istotnego wpływu na Cmax i AUC sunitynibu oraz łącznie sunitynibu i jego metabolitu.¹⁰

Było to wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy I/II, którego celem była ocena bezpieczeństwa, tolerancji, ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki oraz ocena aktywności przeciwnowotworowej skojarzonego leczenia sunitynibem i gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Drugorzędowym punktem końcowym była ocena parametrów farmakokinetycznych gefitynibu (250 mg/dobę) i sunitynibu (37,5 mg/dobę w kohorcie 1, n=4; 50 mg/dobę w kohorcie 2, n=7) przy jednoczesnym stosowaniu obu leków. Mimo że zmiany parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie były klinicznie istotne, należy zachować ostrożność przy interpretacji tych wyników ze względu na małą liczbę uczestników i znaczną zmienność osobniczą parametrów farmakokinetycznych.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Biorąc pod uwagę, że sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane głównie przez wątrobę, zaburzenia jej funkcji mogą wpływać na farmakokinetykę leku. Całkowita ekspozycja organizmu na sunitynib po podaniu pojedynczej dawki była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugh) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań z lekiem Asikreba u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugh).¹²

Warto odnotować, że z badań klinicznych u pacjentów z nowotworami wykluczono osoby z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą o ponad 2,5 x górną granicę normy, lub o ponad 5,0 x górną granicę normy, gdy zwiększenie to było związane z przerzutami do wątroby.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie zależy od klirensu kreatyniny (CLcr) w badanym zakresie stężeń (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu pojedynczej dawki sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).<sup data-drug="Asikreba" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (Clcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).”>14

Pomimo że sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁵

Wpływ masy ciała i sprawności fizycznej

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej sunitynibu w zależności od masy ciała pacjenta oraz jego sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹⁶

Wpływ płci

Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Pomimo tej różnicy, nie wymaga ona dostosowywania dawki początkowej leku.¹⁷

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Analizy farmakokinetyczne przeprowadzono na zbiorczych danych od dorosłych pacjentów z GIST (nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego) i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi. Zastosowano metody krokowego modelowania zmiennych kowariancji, aby ocenić wpływ wieku, rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała) oraz innych zmiennych na kluczowe parametry farmakokinetyczne sunitynibu i jego czynnego metabolitu.¹⁸

Spośród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, wiek znacząco wpływał na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta pediatrycznego, tym mniejszy był pozorny klirens. Podobnie powierzchnia ciała istotnie wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy był pozorny klirens.¹⁹

Dodatkowo, zintegrowana populacyjna analiza farmakokinetyczna danych z 3 badań klinicznych obejmujących dzieci i młodzież w wieku 6-11 lat i 12-17 lat (2 badania z udziałem dzieci i młodzieży z guzami litymi i 1 badanie z udziałem dzieci i młodzieży z GIST) wykazała, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA) stanowiło istotną współzmienną wpływającą na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²⁰

Na podstawie tych analiz przewiduje się, że po podaniu dawki około 20 mg/m² powierzchni ciała na dobę (zakres BSA: 1,10-1,87 m²) u dzieci i młodzieży można uzyskać porównywalną ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu, jak u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml).²¹

W badaniach pediatrycznych dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (na podstawie maksymalnej tolerowanej dawki ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pacjentów pediatrycznych z GIST dawkę tę zwiększono do 22 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej 50 mg na dobę), zależnie od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji pacjenta. Ponadto, zgodnie z danymi z piśmiennictwa, u pacjentów pediatrycznych z GIST obliczona dawka początkowa mieściła się w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc. i mogła być zwiększona do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej 50 mg na dobę).²²