Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Asikreba (sunitynib)

Produkt leczniczy Asikreba zawierający sunitynib wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na szereg potencjalnych zagrożeń i działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono kluczowe obszary wymagające wzmożonej obserwacji pacjenta oraz odpowiedniego postępowania klinicznego.¹

Interakcje z lekami wpływające na stężenie sunitynibu

Podczas terapii sunitynibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu w osoczu. Podobnie nie zaleca się równoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4, ponieważ mogą one powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu. W obu przypadkach może to istotnie wpłynąć na skuteczność terapii oraz profil bezpieczeństwa leku.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

W trakcie terapii sunitynibem mogą wystąpić różnorodne reakcje skórne. Pacjentów należy poinformować o możliwości odbarwienia włosów lub skóry. Inne potencjalne objawy dermatologiczne obejmują suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, powstawanie pęcherzy lub wysypki na powierzchni dłoni i podeszwach stóp.³

Wymienione reakcje zazwyczaj nie występują łącznie, są najczęściej odwracalne i zwykle nie wymagają przerwania leczenia. Zgłaszano jednak przypadki piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem.⁴

Szczególną uwagę należy zwrócić na ciężkie reakcje skórne, takie jak:⁵

• Rumień wielopostaciowy (EM)
• Przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)

Niektóre z tych reakcji mogą prowadzić do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna, często z pęcherzami lub zmianami na błonie śluzowej jamy ustnej), należy natychmiast przerwać terapię sunitynibem. Jeśli potwierdzi się diagnozę SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy z tych pacjentów byli jednocześnie leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi.⁶

Krwotoki i krwawienia z guza

Zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu, były raportowane zarówno w badaniach klinicznych z sunitynibem, jak i w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu. Dotyczyły one krwotoków z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu.⁷

Rutynowa ocena potencjalnych zdarzeń krwotocznych powinna zawsze obejmować wykonanie pełnej morfologii krwi oraz dokładne badanie fizykalne pacjenta. Krwotok z nosa był najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym i obserwowano go u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Choć niektóre z tych krwotoków miały ciężki przebieg, bardzo rzadko prowadziły do zgonu.⁸

Istotnym zagrożeniem są krwotoki z guza nowotworowego, czasami związane z martwicą nowotworu, które mogą prowadzić do zgonu. Krwawienia z guza mogą wystąpić nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego sunitynib do obrotu, u pacjentów z MRCC (rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami), GIST (nowotworem podścieliskowym przewodu pokarmowego) i rakiem płuc leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego, z których niektóre zakończyły się zgonem. Należy jednak podkreślić, że Asikreba nie jest zarejestrowana do stosowania u pacjentów z rakiem płuc.⁹

Pacjenci otrzymujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) powinni być poddawani regularnym kontrolom obejmującym oznaczenie morfologii krwi (z określeniem liczby płytek krwi), badania czynników krzepnięcia (czas protrombinowy i/lub wskaźnik INR) oraz badanie przedmiotowe.¹⁰

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego podczas terapii sunitynibem są:¹¹

• Biegunka
• Nudności i/lub wymioty
• Ból brzucha
• Niestrawność
• Zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej

Zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku. W przypadku wystąpienia takich działań niepożądanych leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy.¹²

U pacjentów z nowotworami złośliwymi w jamie brzusznej leczonych sunitynibem zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.¹³

Nadciśnienie tętnicze

Podczas stosowania sunitynibu obserwowano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkiego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >110 mmHg). Pacjenci powinni być regularnie badani w kierunku nadciśnienia tętniczego i poddawani odpowiedniej kontroli. U osób z ciężkim nadciśnieniem, które nie poddaje się kontroli farmakologicznej, zaleca się czasowe przerwanie leczenia. Można je wznowić po uzyskaniu skutecznej kontroli ciśnienia tętniczego.^{Zaburzenia hematologiczne}

W związku ze stosowaniem sunitynibu zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi. Takie zaburzenia zazwyczaj występują niezależnie od siebie, mają charakter odwracalny i najczęściej nie wymagają przerwania terapii. Chociaż żaden z tych epizodów w badaniach III fazy nie był śmiertelny, to w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki powikłań hematologicznych o skutku śmiertelnym, w tym krwotoki związane z małopłytkowością oraz zakażenia w przebiegu neutropenii.¹⁵

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano również przypadki niedokrwistości, które mogą wystąpić zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia. Zaleca się oznaczenie morfologii krwi u każdego pacjenta na początku każdego cyklu leczenia.¹⁶

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

U pacjentów otrzymujących sunitynib zgłaszano szereg zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym:¹⁷

• Niewydolność serca
• Kardiomiopatię
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Zawał mięśnia sercowego

Niektóre z tych zdarzeń zakończyły się zgonem pacjentów. Dane wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. Nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych czynników ryzyka poza wpływem samego leku. U pacjentów z ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych lub z takimi zdarzeniami w wywiadzie, sunitynib należy stosować ze szczególną ostrożnością.¹⁸

Z badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem leku wystąpiły incydenty sercowo-naczyniowe, takie jak:¹⁹

• Zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i/lub niestabilna dławica piersiowa)
• Przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i/lub tętnicy obwodowej
• Objawowa zastoinowa niewydolność serca
• Udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny
• Zator tętnicy płucnej

Nie jest znane potencjalne zwiększone ryzyko powikłań kardiologicznych u pacjentów z wymienionymi schorzeniami współistniejącymi podczas stosowania sunitynibu.²⁰

Lekarz powinien zawsze rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści podczas stosowania sunitynibu. Pacjenci, szczególnie ci z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie, powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoinowej niewydolności serca. Zaleca się również rozważenie wykonania oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia. U pacjentów bez kardiologicznych czynników ryzyka należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej.²¹

W przypadku wystąpienia klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej, należy przerwać leczenie sunitynibem i/lub zredukować jego dawkę.^{Wydłużenie odstępu QT}

U pacjentów otrzymujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może zwiększać ryzyko wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes.²³

Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania sunitynibu u następujących grup pacjentów:²⁴

• Pacjenci z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• Pacjenci przyjmujący leki przeciwarytmiczne
• Pacjenci stosujący inne leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• Pacjenci z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• Pacjenci z bradykardią
• Pacjenci z zaburzeniami elektrolitowymi

Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, gdyż mogą one zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu, co może nasilać jego działania niepożądane, w tym wpływ na odstęp QT.²⁵

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związanej z terapią, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano również przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.²⁶

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, niektóre prowadzące do zgonu. Do najczęstszych należały:²⁷

• Udar naczyniowy mózgu
• Przemijający napad niedokrwienny
• Zawał mózgu

Czynniki ryzyka związane z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, obejmują:²⁸

• Nadciśnienie tętnicze
• Cukrzyca
• Choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem terapii sunitynibem należy dokładnie ocenić ryzyko wystąpienia tych powikłań, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²⁹

Mikroangiopatia zakrzepowa

W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki należy rozważyć możliwość mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego. Te stany mogą prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu.³⁰

U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy natychmiast przerwać terapię sunitynibem i wdrożyć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu leczenia sunitynibem obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej.³¹

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się przeprowadzenie wstępnej oceny czynności tarczycy u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem terapii sunitynibem. Pacjenci z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni zgodnie ze standardami medycznymi przed włączeniem leczenia sunitynibem.³²

W trakcie leczenia sunitynibem należy regularnie kontrolować czynność tarczycy co 3 miesiące. Ponadto, pacjenci powinni być uważnie obserwowani pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne zgodnie z klinicznymi wskazaniami.³³

Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami medycznymi. Przypadki niedoczynności tarczycy obserwowano zarówno we wczesnym, jak i późnym okresie leczenia sunitynibem.³⁴

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy miał zazwyczaj charakter przemijający i nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki.³⁵

Zgłaszano jednak przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w tym niektóre ze skutkiem śmiertelnym. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające.³⁶

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, niektóre zakończone zgonem, odnotowano u mniej niż 1% pacjentów z guzami litymi przyjmujących sunitynib.³⁷

Należy monitorować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT], aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu terapii oraz w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. W przypadku rozwoju objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.³⁸

Czynność nerek

Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach zakończyły się zgonem.³⁹

Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i/lub niewydolnością nerek u pacjentów leczonych sunitynibem, poza rakiem nerkowokomórkowym, należą:⁴⁰

• Podeszły wiek
• Cukrzyca
• Współistniejące zaburzenia czynności nerek
• Niewydolność serca
• Nadciśnienie tętnicze
• Sepsa
• Odwodnienie i/lub hipowolemia
• Rabdomioliza

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego.⁴¹

Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów pod kątem rozwoju lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.⁴²

Przetoka

W przypadku wystąpienia przetoki, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami.⁴³

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających wpływ sunitynibu na proces gojenia ran.⁴⁴

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, tymczasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące optymalnego momentu ponownego włączenia leku po dużych interwencjach chirurgicznych. Decyzja o wznowieniu stosowania sunitynibu po zabiegu powinna być oparta na klinicznej ocenie przebiegu rekonwalescencji.⁴⁵

Martwica kości szczęki i/lub żuchwy

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ONJ). Większość z nich wystąpiła u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, dla których ONJ stanowi znane zagrożenie. Z tego względu należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania sunitynibu i bisfosfonianów podawanych dożylnie.⁴⁶

Inwazyjne procedury dentystyczne są również znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożenie odpowiednich działań zapobiegawczych. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub aktualnie bisfosfoniany dożylnie należy w miarę możliwości unikać inwazyjnych procedur dentystycznych.⁴⁷

Nadwrażliwość i/lub obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać standardową opiekę medyczną.⁴⁸

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak:⁴⁹

• Nadciśnienie
• Ból głowy
• Zmniejszona czujność
• Zmiany psychiczne
• Utrata wzroku, w tym ślepota korowa

Należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez wdrożenie odpowiedniego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może rozważyć kontynuację leczenia.⁵⁰

Zespół ostrego rozpadu guza

W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza (ZORG); niektóre z nich prowadziły do zgonu.⁵¹

Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują:⁵²

• Dużą wielkość guza
• Przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
• Skąpomocz
• Odwodnienie
• Niedociśnienie tętnicze
• Kwaśny odczyn moczu

Pacjentów należy ściśle obserwować i w razie wskazań klinicznych wdrożyć odpowiednie leczenie. Warto również rozważyć profilaktyczne nawodnienie pacjenta.⁵³

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Odnotowano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, które czasami prowadziły do zgonu.⁵⁴

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy natychmiast przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.⁵⁵

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia glukozy we krwi, które w niektórych sytuacjach były objawowe klinicznie i wymagały hospitalizacji z powodu utraty przytomności.⁵⁶

W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi, aby ocenić, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia hipoglikemii.⁵⁷

Informacja o substancjach pomocniczych

Produkt leczniczy Asikreba zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”.⁵⁸

Produkt Asikreba 37,5 mg kapsułki zawiera żółcień pomarańczową FCF (E110) i tartrazynę (E102), które mogą powodować reakcje alergiczne.⁵⁹