Właściwości farmakokinetyczne leku Arthrotec

Lek Arthrotec to preparat złożony zawierający 50 mg diklofenaku sodowego w rdzeniu odpornym na działanie soku żołądkowego oraz 0,2 mg mizoprostolu w zewnętrznej otoczce (w postaci zawiesiny Mizoprostol: Hypromeloza 1:100). Profil farmakokinetyczny obu substancji czynnych wchodzących w skład preparatu jest zbliżony do ich profilu obserwowanego przy podawaniu oddzielnych tabletek, przy czym nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy tymi substancjami.¹

Wchłanianie leku

Diklofenak sodowy po podaniu doustnym na czczo jest całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Z uwagi na występujący efekt pierwszego przejścia, jedynie 50% wchłoniętej dawki jest dostępne układowo. Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 2 godzin (zakres 1-4 godziny). Pole powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu (AUC) wykazuje proporcjonalność do dawki w zakresie od 25 mg do 150 mg. Istotne jest, że pokarm nie wpływa znacząco na stopień wchłaniania diklofenaku sodowego.²

Mizoprostol charakteryzuje się szybkim i znacznym wchłanianiem. Podlega on szybkiej biotransformacji do czynnej postaci – kwasu mizoprostolu, którego półokres eliminacji (t½) wynosi około 30 minut. W badaniach po podaniu wielokrotnym nie wykazano kumulacji kwasu mizoprostolu, a stan stacjonarny w osoczu osiągany był w ciągu 2 dni. Stopień wiązania kwasu mizoprostolu z białkami osocza wynosi poniżej 90%. Około 73% podanej dawki jest wydalane z moczem, głównie w postaci biologicznie nieczynnych metabolitów.³

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek parametry farmakokinetyczne mizoprostolu ulegają zmianie – t½ (okres półtrwania w fazie eliminacji), Cmax oraz AUC były zwiększone w porównaniu do grupy kontrolnej. Nie wykazano jednak wyraźnej korelacji pomiędzy stopniem zaburzenia czynności nerek a AUC. W przypadku pacjentów z całkowitą niewydolnością nerek obserwowano znaczący wzrost ekspozycji na lek – u czterech z sześciu badanych pacjentów wartość AUC była około dwukrotnie większa.⁴

Badania biorównoważności

Przeprowadzono szczegółowe badania porównujące właściwości farmakokinetyczne leku Arthrotec oraz diklofenaku i mizoprostolu podawanych oddzielnie, zarówno po jednokrotnym, jak i wielokrotnym podaniu. Dla diklofenaku wykazano biorównoważność obu sposobów podawania w odniesieniu do AUC i szybkości wchłaniania (Cmax/AUC). W stanie stacjonarnym i na czczo również potwierdzono biorównoważność pod względem AUC.⁵

Spożywanie posiłków zmniejszało szybkość i stopień wchłaniania diklofenaku podawanego zarówno w produkcie Arthrotec, jak i diklofenaku podawanego oddzielnie. Pomimo niemal identycznych wartości AUC u pacjentów po posiłku, w stanie stacjonarnym, nie ustalono statystycznej biorównoważności. Jest to związane z szerokim zakresem współczynnika wariancji w tych badaniach, wynikającym z dużej zmienności międzyosobniczej w zakresie czasu wchłaniania oraz intensywnego metabolizmu pierwszego przejścia charakterystycznego dla diklofenaku.⁶

W przypadku mizoprostolu wykazano biorównoważność po jednokrotnym podaniu produktu Arthrotec i mizoprostolu podawanego samodzielnie. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego pokarm zmniejsza Cmax mizoprostolu po podaniu produktu Arthrotec oraz w niewielkim stopniu opóźnia wchłanianie, nie zmieniając jednak AUC.⁷

Metabolizm i eliminacja

Diklofenak sodowy charakteryzuje się okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około dwie godziny. Klirens leku wynosi około 350 ml/min, a objętość dystrybucji to 550 ml/kg masy ciała. Lek w ponad 99% wiąże się odwracalnie z albuminami w osoczu, przy czym stopień wiązania nie zależy od wieku pacjenta.⁸

Eliminacja diklofenaku sodowego zachodzi głównie poprzez metabolizm, a następnie wydalanie z moczem i kałem jako koniugaty metabolitów z kwasem glukuronowym i siarkowym. Około 65% dawki jest wydalane z moczem, zaś 35% z żółcią. Bardzo niewielka ilość substancji macierzystej (mniej niż 1%) jest wydalana w postaci niezmienionej.⁹