Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania nad bezpieczeństwem stosowania ropinirolu dostarczyły istotnych danych dotyczących toksyczności reprodukcyjnej, profilu toksyczności, potencjalnego działania genotoksycznego, rakotwórczego oraz bezpieczeństwa farmakologicznego. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, które mają znaczenie dla klinicznego stosowania leku.

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach płodności u samic szczurów zaobserwowano wpływ ropinirolu na proces implantacji zarodka. Efekt ten był związany ze zmniejszeniem stężenia prolaktyny przez ropinirol. Należy zwrócić uwagę, że u ludzi prolaktyna nie odgrywa kluczowej roli w procesie implantacji, co stanowi istotną różnicę międzygatunkową.¹

Toksyczność reprodukcyjna w dawkach stosowanych w chorobie Parkinsona

Podawanie ropinirolu ciężarnym szczurom w dawkach toksycznych dla matki wywoływało szereg niekorzystnych efektów zależnych od dawki:

• Dawka 60 mg/kg m.c./dobę – zmniejszenie masy ciała płodów (średnie AUC u szczurów około 2-krotnie większe od największej wartości AUC przy maksymalnej zalecanej dawce dla człowieka – MRHD)²
• Dawka 90 mg/kg m.c./dobę – zwiększenie odsetka obumierania płodów (około 3-krotnie większe AUC od MRHD)³
• Dawka 150 mg/kg m.c./dobę – wady wrodzone palców (około 5-krotnie większe AUC od MRHD)⁴

Przy dawce 120 mg/kg m.c./dobę (około 4-krotnie większe AUC od MRHD) nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów. Badania na królikach nie wykazały wpływu na organogenezę przy podawaniu samego ropinirolu w dawce 20 mg/kg (9,5-krotność średniego Cₘₐₓ u ludzi podczas stosowania MRHD). Interesującym odkryciem było, że stosowanie ropinirolu w dawce 10 mg/kg (4,8-krotność średniego Cₘₐₓ u ludzi przy MRHD) w połączeniu z doustnie podawaną L-dopą prowadziło do częstszego występowania i wyższego stopnia ciężkości wad wrodzonych palców u królików w porównaniu do stosowania samej L-dopy.⁵

Toksyczność reprodukcyjna w dawkach stosowanych w zespole niespokojnych nóg (RLS)

Podobne efekty toksyczne obserwowano w dawkach stosowanych w zespole niespokojnych nóg, jednak przy większych ekspozycjach w porównaniu do MRHD dla tego wskazania:

• Dawka 60 mg/kg m.c./dobę – zmniejszenie masy ciała płodów (średnie AUC u szczurów około 15-krotnie większe od największej wartości AUC przy MRHD)⁶
• Dawka 90 mg/kg m.c./dobę – zwiększenie obumierania płodów (około 25-krotnie większe AUC od MRHD)⁷
• Dawka 150 mg/kg m.c./dobę – wady wrodzone palców (około 40-krotnie większe AUC od MRHD)⁸

Nie wykazano działania teratogennego u szczurów przy dawce 120 mg/kg m.c./dobę (około 30-krotnie większe AUC od MRHD dla zespołu niespokojnych nóg) ani wpływu na organogenezę u królików przy dawce 20 mg/kg (60-krotność średniego Cₘₐₓ u ludzi przy MRHD). Podobnie jak w przypadku dawek stosowanych w chorobie Parkinsona, ropinirol w dawce 10 mg/kg (30-krotność średniego Cₘₐₓ u ludzi przy MRHD) w połączeniu z L-dopą powodował częstsze i poważniejsze wady wrodzone palców u królików w porównaniu do samej L-dopy.⁹

Profil toksyczności

Profil toksyczności ropinirolu wynika głównie z jego mechanizmu działania farmakologicznego. Obserwowane efekty obejmowały:

• Zmiany zachowania
• Hipoprolaktynemię
• Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi
• Zwolnienie akcji serca
• Opadanie powieki
• Ślinienie się

Istotną obserwacją było stwierdzenie degeneracji siatkówki u szczurów albinosów w badaniach długoterminowych przy zastosowaniu największej dawki ropinirolu (50 mg/kg m.c./dobę). Efekt ten był prawdopodobnie związany ze zwiększoną ekspozycją na światło u tych zwierząt.¹⁰

Genotoksyczność

Przeprowadzone standardowe badania genotoksyczności in vitro i in vivo nie wykazały potencjału genotoksycznego ropinirolu.¹¹

Potencjał rakotwórczy

W dwuletnich badaniach prowadzonych na myszach i szczurach, przy zastosowaniu ropinirolu w dawkach do 50 mg/kg m.c./dobę, nie stwierdzono działania rakotwórczego u myszy. U szczurów jedynymi zmianami związanymi z podawaniem ropinirolu były rozrost komórek Leydiga i gruczolak jądra. Te zmiany były wywołane przez hipoprolaktynemię spowodowaną działaniem ropinirolu. Istotne jest, że zmiany te uważa się za zjawisko specyficzne gatunkowo i nie stanowią one zagrożenia w kontekście klinicznego zastosowania ropinirolu u ludzi.¹²

Farmakologia bezpieczeństwa

W dawkach stosowanych w chorobie Parkinsona

Badania in vitro wykazały, że ropinirol hamuje prądy uwarunkowane kanałami hERG. Wartość IC₅₀ dla tego działania jest pięciokrotnie wyższa od maksymalnego oczekiwanego stężenia w osoczu pacjentów przyjmujących największą zalecaną dawkę leku w chorobie Parkinsona (24 mg na dobę).¹³

W dawkach stosowanych w zespole niespokojnych nóg

Badania in vitro dotyczące wpływu ropinirolu na kanały hERG wykazały, że wartość IC₅₀ jest co najmniej 30-krotnie większa niż oczekiwane maksymalne stężenie w osoczu u pacjentów leczonych największą zalecaną dawką w zespole niespokojnych nóg (4 mg/dobę).¹⁴