Właściwości farmakokinetyczne ropinirolu

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych ropinirolu, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Aropilo 0,25 mg w postaci tabletek powlekanych. Dane farmakokinetyczne zostały pogrupowane według kluczowych procesów biologicznych oraz czynników wpływających na farmakokinetykę leku.¹

Wchłanianie

Biodostępność ropinirolu po podaniu doustnym wynosi około 50%, z zakresem 36-57%. Ropinirol w postaci tabletek jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po średnim czasie około 1,5 godziny od podania.²

Istotny wpływ na proces wchłaniania ma obecność pokarmu. Wysokotłuszczowy posiłek zmniejsza szybkość wchłaniania ropinirolu, co objawia się:

• Wydłużeniem czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) – średnio o 2,6 godziny
• Zmniejszeniem wartości maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) – średnio o 25%³

Dystrybucja

Ropinirol charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji, której średnia wartość wynosi 7 l/kg. Jest to związane z wysoką lipofilnością cząsteczki leku, co umożliwia jej szeroką dystrybucję w tkankach organizmu.⁴

Wiązanie ropinirolu z białkami osocza jest stosunkowo małe i wynosi 10-40%, co oznacza, że znaczna część leku występuje w osoczu w formie niezwiązanej, farmakologicznie aktywnej.⁵

Metabolizm

Ropinirol podlega biotransformacji wątrobowej głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP1A2 cytochromu P450. Metabolity powstałe w wyniku przemian są wydalane przede wszystkim z moczem.⁶

Badania na zwierzętach wykazały, że główny metabolit ropinirolu charakteryzuje się znacznie słabszą aktywnością farmakologiczną – ma co najmniej 100-krotnie mniejsze działanie dopaminergiczne w porównaniu z substancją macierzystą. Ma to istotne znaczenie kliniczne, ponieważ wskazuje, że aktywność terapeutyczna jest związana głównie z działaniem niezmienionej cząsteczki ropinirolu, a nie jego metabolitów.⁷

Eliminacja

Ropinirol jest usuwany z krążenia dużego ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 6 godzin. Ta wartość pozostaje niezmienna zarówno w przypadku choroby Parkinsona, jak i zespołu niespokojnych nóg.⁸

Nie zaobserwowano zmiany klirensu ropinirolu po podaniu doustnym, zarówno po podaniu jednorazowym, jak i wielokrotnym, co wskazuje na brak autoindukcji lub autoinhibicji metabolizmu.⁹

W badaniach farmakokinetycznych stwierdzono szeroką międzyosobniczą zmienność parametrów farmakokinetycznych, co może tłumaczyć różnice w odpowiedzi klinicznej u poszczególnych pacjentów.¹⁰

Liniowość/nieliniowość

Ogólna farmakokinetyka ropinirolu wykazuje charakter liniowy w zakresie terapeutycznym dawek od 0,25 mg do 4 mg. Liniowość dotyczy zarówno maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax), jak i pola pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC), i obserwowana jest zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i po podaniu wielokrotnym.¹¹

Liniowy charakter farmakokinetyki oznacza, że wzrost dawki prowadzi do proporcjonalnego zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej na ropinirol.¹²

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub starszych) klirens ropinirolu po podaniu doustnym jest zmniejszony o około 15% w porównaniu z pacjentami młodszymi. Mimo tej różnicy, ze względu na szeroki zakres terapeutyczny ropinirolu, u osób w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowania dawkowania.¹³

Niewydolność nerek

Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę ropinirolu zależy od stopnia zaawansowania dysfunkcji:

• U pacjentów z chorobą Parkinsona i niewydolnością nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce ropinirolu¹⁴
• U pacjentów w końcowej fazie niewydolności nerek, poddawanych regularnym hemodializom, usuwanie ropinirolu z organizmu po doustnym podaniu jest zmniejszone o około 30%¹⁵
• Eliminacja metabolitów ropinirolu jest jeszcze bardziej upośledzona – usuwanie metabolitów SKF-104557 i SKF-89124 po doustnym podaniu ropinirolu jest zmniejszone odpowiednio o około 80% i 60%¹⁶

Ze względu na zmiany w farmakokinetyce u pacjentów z niewydolnością nerek, maksymalna zalecana dawka ropinirolu jest ograniczona do:

• 18 mg na dobę u pacjentów z niewydolnością nerek i chorobą Parkinsona
• 3 mg na dobę u pacjentów z niewydolnością nerek i zespołem niespokojnych nóg¹⁷

Dzieci i młodzież

Dostępne są ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki ropinirolu w populacji młodzieży (12-17 lat, n=9). Wyniki tych badań wskazują, że po podaniu pojedynczych dawek wynoszących 0,125 mg i 0,25 mg, efekt farmakokinetyczny był podobny do tego obserwowanego u dorosłych. Ze względu na ograniczony zakres badań, dane te należy interpretować z ostrożnością.¹⁸

Ciąża

Fizjologiczne zmiany zachodzące w organizmie kobiety podczas ciąży mogą wpływać na farmakokinetykę ropinirolu. W szczególności dotyczy to zmniejszonej aktywności enzymu CYP1A2, który jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm ropinirolu. Przewiduje się, że zmiany te będą stopniowo prowadzić do zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji matki na ropinirol w trakcie trwania ciąży.¹⁹