Właściwości farmakokinetyczne
Aprepitant Viatris 80 mg/125 mg

Właściwości farmakokinetyczne aprepitantu

Aprepitant charakteryzuje się farmakokinetyką nieliniową, co oznacza, że zarówno klirens, jak i bezwzględna dostępność biologiczna ulegają zmniejszeniu wraz ze zwiększeniem dawki leku. Ta nieliniowość ma istotne znaczenie kliniczne przy planowaniu dawkowania.¹

Wchłanianie

Biodostępność aprepitantu po podaniu doustnym jest zróżnicowana i zależna od dawki. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 67% dla kapsułek 80 mg oraz 59% dla kapsułek 125 mg. Maksymalne stężenie leku w osoczu (C_max) osiągane jest po około 4 godzinach od podania (t_max). Przyjmowanie leku z wysokoenergetycznym posiłkiem (około 800 kcal) powoduje zwiększenie AUC aprepitantu o maksymalnie 40%, jednak zmiana ta nie jest uznawana za klinicznie istotną.²

Farmakokinetyka aprepitantu wykazuje nieliniowość w całym zakresie dawek stosowanych klinicznie. U młodych zdrowych osób dorosłych zwiększenie AUC_0-∞ jest o 26% większe niż proporcjonalny do dawki wzrost w zakresie dawek pojedynczych od 80 mg do 125 mg przyjmowanych po posiłku.³

W typowym schemacie dawkowania, gdy podawano doustnie 125 mg aprepitantu w 1. dniu oraz 80 mg raz na dobę w 2. i 3. dniu, wartości AUC_0-24godz. (średnia ± odchylenie standardowe) wynosiły odpowiednio 19,6 ± 2,5 μg•godz./ml oraz 21,2 ± 6,3 μg•godz./ml w 1. i 3. dniu. Stężenia maksymalne (C_max) osiągały wartości 1,6 ± 0,36 μg/ml oraz 1,4 ± 0,22 μg/ml odpowiednio w 1. i 3. dniu leczenia.⁴

Dystrybucja

Aprepitant charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym średnio 97%. Średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji w stanie równowagi (V_dss) wynosi u ludzi około 66 litrów. Ten wysoki stopień wiązania z białkami ma znaczenie przy interpretacji parametrów farmakokinetycznych leku, szczególnie u pacjentów z chorobami wpływającymi na stężenie białek osocza.⁵

Metabolizm

Aprepitant podlega intensywnemu metabolizmowi. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg [¹⁴C]-fosaprepitantu, proleku aprepitantu, niezmieniony aprepitant stanowi tylko około 19% aktywności promieniotwórczej w osoczu w okresie 72 godzin, co wskazuje na obecność dużej ilości metabolitów. W osoczu krwi ludzkiej zidentyfikowano dwanaście metabolitów aprepitantu.⁶

Główny szlak metaboliczny aprepitantu obejmuje utlenianie pierścienia morfolinowego i jego łańcuchów bocznych. Powstałe metabolity charakteryzują się słabym działaniem farmakologicznym. Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej wykazały, że aprepitant jest metabolizowany głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2 i CYP2C19. Ta wiedza ma istotne znaczenie przy rozważaniu potencjalnych interakcji lekowych.⁷

Eliminacja

Aprepitant nie jest wydalany w moczu w postaci niezmienionej. Po biotransformacji metabolity leku są wydalane zarówno z moczem, jak i poprzez wydzielanie z żółcią do stolca. Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 100 mg znakowanego izotopowo [¹⁴C]-fosaprepitantu zdrowym osobom, 57% aktywności promieniotwórczej wykryto w moczu, a 45% w stolcu.⁸

Klirens osoczowy aprepitantu wykazuje zależność od dawki – zmniejsza się wraz ze zwiększeniem dawki. W zakresie dawek terapeutycznych klirens waha się od 60 do 72 ml/minutę. Okres półtrwania leku w fazie końcowej wynosi od 9 do 13 godzin, co umożliwia stosowanie go raz na dobę.⁹

Farmakokinetyka w różnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) obserwuje się różnice w parametrach farmakokinetycznych aprepitantu w porównaniu z młodszymi dorosłymi. Po standardowym schemacie dawkowania (125 mg w 1. dniu oraz 80 mg raz na dobę w dniach od 2. do 5.), wartość AUC_0-24godz. jest większa o 21% w 1. dniu oraz o 36% w 5. dniu u osób starszych. Podobnie, C_max jest zwiększone o 10% w 1. dniu oraz o 24% w 5. dniu. Pomimo tych różnic, są one uznawane za klinicznie nieistotne i nie wymagają dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁰

Różnice związane z płcią

Farmakokinetyka aprepitantu wykazuje pewne różnice związane z płcią. Po podaniu pojedynczej dawki 125 mg, C_max jest o 16% większe u kobiet niż u mężczyzn. Okres półtrwania aprepitantu jest u kobiet krótszy o 25% w porównaniu z mężczyznami, podczas gdy czas osiągnięcia stężenia maksymalnego (t_max) jest zbliżony u obu płci. Podobnie jak w przypadku wieku, różnice te nie mają znaczenia klinicznego i nie wymagają modyfikacji dawkowania w zależności od płci pacjenta.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Łagodne zaburzenia czynności wątroby (klasa A według klasyfikacji Child-Pugh) nie wpływają na parametry farmakokinetyczne aprepitantu w stopniu istotnym klinicznie, co nie wymaga dostosowania dawki u tych pacjentów. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (klasa B według Child-Pugh) dostępne dane są niewystarczające do wyciągnięcia jednoznacznych wniosków na temat wpływu tych zaburzeń na farmakokinetykę aprepitantu. Brak jest danych klinicznych oraz farmakokinetycznych dotyczących stosowania aprepitantu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według Child-Pugh).¹²

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/minutę) oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end stage renal disease) wymagającą hemodializy. Pacjentom tym podawano aprepitant w dawce pojedynczej 240 mg.<sup data-drug="Aprepitant Viatris" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 13

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stwierdzono zmniejszenie AUC_0-∞ całkowitej puli aprepitantu (w formie niezwiązanej oraz związanej z białkami) o 21% oraz zmniejszenie C_max o 32% w porównaniu z osobami zdrowymi. U pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie AUC_0-∞ całej puli aprepitantu było zmniejszone o 42%, a C_max o 32%.¹⁴

Co istotne, ze względu na umiarkowane zmniejszenie stopnia wiązania się aprepitantu z białkami u pacjentów z chorobami nerek, AUC aprepitantu niezwiązanego (farmakodynamicznie czynnego) nie wykazywało znamiennych różnic w porównaniu z osobami zdrowymi. Hemodializa przeprowadzona po 4 lub 48 godzinach od przyjęcia dawki leku nie wpływała znacząco na parametry farmakokinetyczne aprepitantu, co potwierdza fakt, że w dializacie wykrywano mniej niż 0,2% dawki leku.¹⁵

Na podstawie powyższych danych nie jest wymagane dostosowanie dawki aprepitantu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie.¹⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka aprepitantu badana była również w populacji pediatrycznej. W 3-dniowym schemacie podawania aprepitantu w postaci kapsułek (125/80/80 mg) młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) wartość AUC_0-24godz. wynosiła powyżej 17 μg•godz./ml w 1. dniu, ze stężeniem minimalnym (C_min) pod koniec 2. i 3. dnia przekraczającym 0,4 μg/ml u większości pacjentów. Średnie stężenie maksymalne w osoczu (C_max) wynosiło około 1,3 μg/ml w 1. dniu i występowało po około 4 godzinach od podania.¹⁷

U młodszych dzieci, w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat, stosowano aprepitant w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej w schemacie 3-dniowym (3/2/2 mg/kg mc.). W tej grupie wartość AUC_0-24godz. przekraczała 17 μg•godz./ml w 1. dniu ze stężeniem minimalnym (C_min) powyżej 0,1 μg/ml pod koniec 2. i 3. dnia u większości pacjentów. Średnie stężenie maksymalne w osoczu (C_max) wynosiło około 1,2 μg/ml w 1. dniu i osiągane było po 5 do 7 godzinach od podania.¹⁸

Analiza farmakokinetyki populacyjnej aprepitantu u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) wykazała, że płeć i rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę leku w tej grupie wiekowej.¹⁹

Związek między stężeniem leku a jego działaniem

Dla określenia zależności pomiędzy stężeniem aprepitantu a jego działaniem farmakologicznym przeprowadzono badania z wykorzystaniem pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) z zastosowaniem znacznika swoiście wiążącego się z receptorem NK1. Badania te, przeprowadzone u młodych zdrowych mężczyzn, wykazały, że aprepitant przenika do mózgu i wiąże się z receptorami NK1 w sposób zależny zarówno od dawki, jak i od stężenia leku w osoczu.²⁰

Co istotne z punktu widzenia skuteczności terapeutycznej, stwierdzono, że stężenia aprepitantu w osoczu, które występują po 3 dniach stosowania leku według standardowego schematu u osób dorosłych, powodują zajęcie ponad 95% receptorów NK1 w mózgu. Ta wysoka okupacja receptorów NK1 tłumaczy mechanizm działania przeciwwymiotnego aprepitantu.²¹