Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Aprepitant Viatris (125 mg/80 mg) jako substrat, umiarkowany inhibitor oraz induktor CYP3A4, a także induktor CYP2C9, wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami. Podczas leczenia produktem obserwuje się zahamowanie aktywności CYP3A4, a po jego zakończeniu – przemijające, łagodne pobudzenie aktywności CYP2C9, CYP3A4 oraz procesu glukuronidacji. Należy zauważyć, że aprepitant prawdopodobnie nie wchodzi w interakcje z białkiem transportującym P-glikoproteiną, ponieważ nie stwierdzono interakcji aprepitantu z digoksyną.¹

Wpływ aprepitantu na farmakokinetykę innych substancji czynnych

Inhibicja CYP3A4

Jako umiarkowany inhibitor CYP3A4, aprepitant w schemacie 125 mg/80 mg może znacząco zwiększać stężenia w osoczu innych jednocześnie stosowanych substancji metabolizowanych przez CYP3A4. Całkowite stężenie doustnie podawanych substratów CYP3A4 może zwiększyć się nawet około 3-krotnie podczas 3-dniowego leczenia produktem Aprepitant Viatris. Wpływ na stężenia podawanych dożylnie substratów CYP3A4 jest prawdopodobnie mniejszy.²

Przeciwwskazania: Produktu leczniczego Aprepitant Viatris nie wolno stosować jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem ze względu na ryzyko poważnych lub zagrażających życiu reakcji wynikających z istotnego zwiększenia stężenia tych substancji w osoczu na skutek hamowania ich metabolizmu przez CYP3A4.³

Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu Aprepitant Viatris z doustnymi substancjami metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak: cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl oraz chinidyna.⁴

Interakcje z kortykosteroidami

Deksametazon: Podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu w schemacie 125 mg/80 mg zaleca się zmniejszenie zwykle stosowanej doustnej dawki deksametazonu o około 50%. W badaniach klinicznych dotyczących chemioterapii wywołującej nudności i wymioty, dawkę deksametazonu dobrano uwzględniając te interakcje. Aprepitant podawany zgodnie ze schematem 125 mg w skojarzeniu z deksametazonem (20 mg doustnie w 1. dniu oraz 8 mg doustnie w dniach od 2. do 5.) zwiększał AUC deksametazonu 2,2-krotnie w 1. i 5. dniu.⁵

Metyloprednizolon: Podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu w schemacie 125 mg/80 mg, zwykle stosowaną dawkę metyloprednizolonu należy zmniejszyć o około 25% przy podaniu dożylnym i o około 50% przy podaniu doustnym. Aprepitant podawany zgodnie ze schematem (125 mg w 1. dniu i 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu) w skojarzeniu z metyloprednizolonem (125 mg dożylnie w 1. dniu oraz 40 mg doustnie w 2. i 3. dniu) zwiększał AUC metyloprednizolonu 1,3-krotnie w 1. dniu i 2,5-krotnie w 3. dniu.⁶

Dodatkowo należy zwrócić uwagę, że podczas długotrwałego stosowania metyloprednizolonu, jego AUC może zmniejszyć się w późniejszym okresie (w ciągu 2 tygodni po pierwszej dawce aprepitantu) ze względu na indukcję CYP3A4. Efekt ten jest prawdopodobnie bardziej znaczący przy stosowaniu metyloprednizolonu doustnie.⁷

Interakcje z lekami chemioterapeutycznymi

W badaniach farmakokinetycznych aprepitant stosowany w schemacie 125 mg w 1. dniu i 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu nie wpływał na farmakokinetykę docetakselu podawanego dożylnie w 1. dniu ani winorelbiny podawanej dożylnie w 1. lub 8. dniu. Jednakże, ponieważ wpływ aprepitantu na farmakokinetykę doustnie podawanych substratów CYP3A4 jest znacznie większy niż przy podaniu dożylnym, nie można wykluczyć interakcji z chemioterapeutykami podawanymi doustnie, które są metabolizowane głównie lub częściowo przez CYP3A4 (np. etopozyd, winorelbina). U pacjentów otrzymujących te leki należy zachować szczególną ostrożność i zapewnić dodatkowe monitorowanie.⁸

Odnotowano przypadki neurotoksyczności podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu i ifosfamidu, które mogą być działaniami niepożądanymi ifosfamidu.⁹

Interakcje z lekami immunosupresyjnymi

Podczas 3-dniowego schematu leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (CINV) może dojść do przejściowego umiarkowanego zwiększenia, po którym następuje łagodny spadek ekspozycji na leki immunosupresyjne metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, ewerolimus i syrolimus). Ze względu na krótki czas trwania schematu i ograniczone zmiany w ekspozycji zależne od czasu, nie zaleca się zmniejszania dawki leków immunosupresyjnych podczas 3-dniowego jednoczesnego stosowania z aprepitantem.¹⁰

Interakcje z midazolamem i innymi benzodiazepinami

Należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia benzodiazepiny w osoczu podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu (125 mg/80 mg) z midazolamem lub innymi benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam).¹¹

W przeprowadzonych badaniach aprepitant zwiększał AUC midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4) w następujący sposób:¹²

• 2,3-krotnie w 1. dniu oraz 3,3-krotnie w 5. dniu po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki doustnej 2 mg midazolamu w 1. i 5. dniu leczenia aprepitantem (125 mg w 1. dniu i 80 mg na dobę w dniach 2-5).
• W badaniu z dożylnym podaniem midazolamu (2 mg), aprepitant zwiększył AUC midazolamu o 25% w 4. dniu, a następnie zmniejszał AUC midazolamu o 19% w 8. dniu oraz o 4% w 15. dniu.
• W innym badaniu, gdy midazolam podawano dożylnie i doustnie, aprepitant w połączeniu z ondansetronem i deksametazonem zmniejszał AUC midazolamu podanego doustnie o 16% w 6. dniu, o 9% w 8. dniu, o 7% w 15. dniu oraz o 17% w 22. dniu.
• Po pojedynczej dawce 125 mg aprepitantu podanej doustnie i następnie dożylnym podaniu 2 mg midazolamu 1 godzinę później, AUC midazolamu w osoczu zwiększyło się 1,5-krotnie.

Powyższe efekty nie zostały uznane za klinicznie istotne.¹³

Indukcja enzymatyczna

Aprepitant jako łagodny induktor CYP2C9, CYP3A4 i procesu glukuronidacji może zmniejszać stężenia substratów metabolizowanych tymi drogami w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia. Efekt ten zwykle ujawnia się dopiero po zakończeniu 3-dniowego schematu leczenia aprepitantem. Dla substratów CYP2C9 i CYP3A4 pobudzenie aktywności jest przemijające i osiąga maksimum w 3-5 dni po zakończeniu terapii aprepitantem, po czym stopniowo zanika i przestaje być istotny klinicznie przed upływem dwóch tygodni od zakończenia leczenia. Podczas 7-dniowego stosowania aprepitantu w dawce 80 mg doustnie obserwuje się również łagodne pobudzenie glukuronidacji. Nie ma danych dotyczących wpływu na CYP2C8 i CYP2C19.¹⁴

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny lub innych substancji metabolizowanych przez CYP2C9 w okresie 2 tygodni po podaniu aprepitantu.¹⁵

Interakcje z warfaryną

U pacjentów długotrwale przyjmujących warfarynę należy ściśle monitorować czas protrombinowy (INR) podczas leczenia aprepitantem i przez 2 tygodnie po każdej 3-dniowej kuracji aprepitantem podczas chemioterapii wywołującej nudności i wymioty. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników przyjmujących długotrwale warfarynę, podanie aprepitantu (125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu) nie wpłynęło na AUC R(+) lub S(-) warfaryny w osoczu w 3. dniu. Jednakże po 5 dniach od zakończenia leczenia aprepitantem stwierdzono zmniejszenie stężenia minimalnego S(-) warfaryny (substratu CYP2C9) o 34%, czemu towarzyszyło zmniejszenie INR o 14%.¹⁶

Interakcje z tolbutamidem

Aprepitant podawany w dawce 125 mg w 1. dniu oraz w dawce 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu powodował zmniejszenie AUC tolbutamidu (substrat CYP2C9) o 23% w 4. dniu, o 28% w 8. dniu oraz o 15% w 15. dniu, gdy pojedynczą dawkę 500 mg tolbutamidu podawano doustnie przed rozpoczęciem schematu leczenia aprepitantem oraz w dniach 4., 8. i 15.¹⁷

Interakcje z hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi

Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu aprepitantu może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych leków antykoncepcyjnych. W okresie stosowania aprepitantu oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku należy stosować dodatkowo alternatywne niehormonalne metody antykoncepcji.¹⁸

W badaniu klinicznym, w którym podawano pojedynczą dawkę doustnego leku antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i noretyndron jednocześnie z aprepitantem (125 mg w 8. dniu, 80 mg na dobę w dniach 9. i 10.), ondansetronem (32 mg dożylnie w 8. dniu) i deksametazonem (12 mg doustnie w 8. dniu, 8 mg na dobę w dniach 9-11), w okresie od 9. do 21. dnia stwierdzono obniżenie najniższych wartości stężenia etynyloestradiolu o 64% i obniżenie najniższych wartości stężenia noretyndronu o 60%.¹⁹

Brak interakcji z antagonistami 5-HT3

W badaniach interakcji klinicznych nie wykazano, aby aprepitant miał istotny klinicznie wpływ na farmakokinetykę ondansetronu, granisetronu ani hydrodolasetronu (czynnego metabolitu dolasetronu).²⁰

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę aprepitantu

Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu z substancjami będącymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz inhibitory proteazy), ponieważ może to prowadzić do kilkukrotnego zwiększenia stężenia aprepitantu w osoczu.²¹

Należy unikać jednoczesnego podawania aprepitantu z substancjami silnie indukującymi CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital), ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia stężenia aprepitantu w osoczu i w konsekwencji do zmniejszenia jego skuteczności. Nie zaleca się również jednoczesnego stosowania aprepitantu z produktami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum).²²

Ketokonazol: Po podaniu pojedynczej dawki 125 mg aprepitantu w 5. dniu 10-dniowego schematu stosowania ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) w dawce 400 mg na dobę, AUC aprepitantu zwiększyło się około 5-krotnie, a średni okres półtrwania w fazie końcowej aprepitantu uległ wydłużeniu około 3-krotnie.²³

Ryfampicyna: Po podaniu pojedynczej dawki 375 mg aprepitantu w 9. dniu 14-dniowego schematu stosowania ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4) w dawce 600 mg na dobę, AUC aprepitantu zmniejszyło się o 91%, a średni okres półtrwania w fazie końcowej skrócił się o 68%.²⁴

Interakcje aprepitantu z alkoholem

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji aprepitantu z alkoholem. Jednak, jako substancja działająca na ośrodkowy układ nerwowy, aprepitant może teoretycznie wchodzić w interakcje z alkoholem, potencjalnie nasilając działanie depresyjne na OUN.

Z uwagi na fakt, że alkohol jest metabolizowany częściowo przez enzymy cytochromu P450, w tym CYP3A4, a aprepitant jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, jednoczesne spożywanie alkoholu podczas leczenia aprepitantem może teoretycznie zwiększyć stężenie alkoholu we krwi poprzez hamowanie jego metabolizmu.

Należy również pamiętać, że u pacjentów otrzymujących chemioterapię przeciwnowotworową i leczonych aprepitantem z powodu nudności i wymiotów, spożywanie alkoholu jest generalnie niezalecane ze względu na możliwość nasilenia działań niepożądanych chemioterapii oraz potencjalne interakcje alkoholu z innymi lekami stosowanymi w terapii przeciwnowotworowej.

Ze względów bezpieczeństwa zaleca się, aby pacjenci przyjmujący aprepitant powstrzymali się od spożywania alkoholu podczas leczenia oraz przez co najmniej 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki leku.

Tabela interakcji aprepitantu z innymi lekami

Powyższa tabela przedstawia najważniejsze interakcje aprepitantu z innymi lekami, ich mechanizm, konsekwencje kliniczne, poziom istotności oraz zalecenia dotyczące postępowania. Należy zwrócić szczególną uwagę na interakcje oznaczone jako „wysokie” i „bardzo wysokie”, ponieważ mogą one prowadzić do istotnych konsekwencji klinicznych.²⁵