Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W zakresie badań przedklinicznych dotyczących aprepitantu przeprowadzono szereg standardowych analiz oceniających bezpieczeństwo tego związku. Badania te nie wykazały szczególnych zagrożeń dla człowieka w zakresie konwencjonalnych parametrów farmakologicznych, toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym, a także potencjału genotoksycznego, rakotwórczego oraz wpływu na procesy rozrodcze i rozwój potomstwa.¹

Ekspozycja systemowa w badaniach na zwierzętach

Istotnym ograniczeniem interpretacji wyników badań przedklinicznych jest fakt, że ekspozycja systemowa na aprepitant u gryzoni była zbliżona lub nawet niższa niż ekspozycja obserwowana u pacjentów stosujących dawki terapeutyczne 125 mg/80 mg. Ta obserwacja ma kluczowe znaczenie dla właściwej oceny potencjalnego ryzyka u ludzi na podstawie wyników badań na zwierzętach.²

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

W badaniach wpływu aprepitantu na reprodukcję nie stwierdzono niekorzystnego działania przy poziomach ekspozycji porównywalnych z tymi, które występują u ludzi podczas terapii. Jednakże ta obserwacja nie pozwala na jednoznaczne wykluczenie potencjalnego ryzyka u pacjentów, co wynika z ograniczeń modeli zwierzęcych w przewidywaniu bezpieczeństwa dla ludzi przy podobnych poziomach ekspozycji.³

Toksyczność u młodych szczurów

W ramach oceny bezpieczeństwa dla populacji pediatrycznej przeprowadzono badania toksyczności u młodych szczurów. W badaniu obejmującym okres od 10. do 63. dnia po urodzeniu zaobserwowano następujące efekty zależne od dawki:⁴

• U samic: przedwczesne otwarcie pochwy przy dawkach od 250 mg/kg masy ciała podawanych dwa razy na dobę
• U samców: opóźnienie w separacji napletka przy dawkach od 10 mg/kg masy ciała podawanych dwa razy na dobę

Pomimo tych obserwacji, nie stwierdzono wpływu aprepitantu na krycie, płodność, przeżywalność zarodków i płodów ani nie zaobserwowano zmian patologicznych w narządach rozrodczych badanych zwierząt.⁵

Toksyczność u młodych psów

Dodatkowe badania toksyczności przeprowadzono na młodych psach w okresie od 14. do 42. dnia po urodzeniu. W badaniach tych zaobserwowano:⁶

• U samców: zmniejszenie masy jąder oraz wielkości komórek Leydiga przy dawce 6 mg/kg masy ciała na dobę
• U samic: zwiększenie masy macicy, przerost macicy i szyjki macicy oraz obrzęk tkanek pochwy przy dawkach od 4 mg/kg masy ciała na dobę

Znaczenie kliniczne obserwacji przedklinicznych

Dla większości obserwowanych w badaniach przedklinicznych efektów nie określono granic narażenia o znaczeniu klinicznym dla aprepitantu. Oznacza to, że nie ustalono dokładnego poziomu ekspozycji, poniżej którego nie występują niekorzystne efekty, co ogranicza możliwość precyzyjnej oceny ryzyka u ludzi.⁷

Biorąc pod uwagę zalecany schemat krótkotrwałego stosowania aprepitantu w praktyce klinicznej, zaobserwowane w badaniach przedklinicznych zmiany najprawdopodobniej nie mają istotnego znaczenia klinicznego dla pacjentów.⁸

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

Przeprowadzone badania przedkliniczne wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa aprepitantu, choć istnieją pewne ograniczenia w zakresie modeli zwierzęcych, szczególnie dotyczące ekspozycji systemowej. Obserwowane w badaniach toksyczności u młodych zwierząt zmiany w układzie rozrodczym nie powinny stanowić istotnego zagrożenia podczas krótkotrwałego stosowania produktu zgodnie z zaleceniami klinicznymi. Dane przedkliniczne należy interpretować z uwzględnieniem ograniczeń translacyjnych wynikających z różnic międzygatunkowych oraz poziomów ekspozycji na lek.⁹