Właściwości farmakodynamiczne
Apoauronarami 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Apoauronarami

Apoauronarami jest lekiem zawierającym substancję czynną ramipryl, dostępnym w dawkach 2,5 mg, 5 mg oraz 10 mg w postaci tabletek. Ramipryl należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (inhibitory ACE), oznaczonej kodem ATC C09AA05. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego leku.¹

Mechanizm działania

Działanie ramiprylu opiera się na jego aktywnym metabolicie – ramiprylatu, który powstaje w wyniku przekształceń proleku w organizmie. Ramiprylat wykazuje zdolność do hamowania enzymu karboksypeptydazy dipeptydylowej I, znanej również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II. Enzym ten pełni kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując w osoczu i tkankach dwie istotne reakcje:²

• Konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – substancji o silnym działaniu naczyniokurczącym
• Rozkład bradykininy – związku o właściwościach naczyniorozkurczowych

Hamowanie przez ramiprylat tych procesów prowadzi do zmniejszonego tworzenia angiotensyny II oraz zahamowania rozkładu bradykininy, co w konsekwencji wywołuje rozkurcz naczyń krwionośnych. Ponadto, ponieważ angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, ramiprylat pośrednio zmniejsza również wydzielanie tego hormonu.³

Warto zaznaczyć, że skuteczność monoterapii inhibitorami ACE wykazuje zróżnicowanie etniczne – średnia reakcja na leczenie u osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (populacja charakteryzująca się zwykle niską aktywnością reninową osocza) jest mniejsza w porównaniu do pacjentów pozostałych ras.⁴

Właściwości hipotensyjne

Zastosowanie ramiprylu prowadzi do istotnego obniżenia oporu w obwodowych naczyniach tętniczych, bez znaczących zmian w przepływie osocza przez nerki oraz w filtracji kłębuszkowej. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lek skutecznie zmniejsza ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, co niezwykle istotne – bez wywołania kompensacyjnego przyspieszenia pracy serca.⁵

Dynamika działania hipotensyjnego ramiprylu charakteryzuje się następującymi parametrami:⁶

• Początek działania po pojedynczej dawce: 1-2 godziny od doustnego przyjęcia
• Maksymalny efekt po pojedynczej dawce: 3-6 godzin od doustnego przyjęcia
• Czas utrzymywania się działania hipotensyjnego: około 24 godzin

W przypadku terapii ciągłej, maksymalny efekt hipotensyjny osiągany jest zwykle po 3-4 tygodniach leczenia. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, działanie hipotensyjne utrzymuje się w terapii długotrwałej, co potwierdzono w obserwacjach trwających do 2 lat.⁷

Ważnym aspektem bezpieczeństwa stosowania leku jest fakt, że nagłe zaprzestanie przyjmowania ramiprylu nie powoduje gwałtownego zwiększenia ciśnienia tętniczego (efektu z odbicia), co stanowi istotną zaletę w porównaniu z niektórymi innymi lekami hipotensyjnymi.⁸

Działanie w niewydolności serca

Ramipryl wykazuje skuteczność jako leczenie uzupełniające u pacjentów z niewydolnością serca w klasach czynnościowych II-IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA), którzy leczeni są standardowo diuretykami i opcjonalnie glikozydami nasercowymi.⁹

Zastosowanie ramiprylu u pacjentów z niewydolnością serca prowadzi do korzystnych zmian hemodynamicznych w sercu, takich jak:¹⁰

• Obniżenie ciśnienia napełniania prawej i lewej komory serca
• Zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Poprawa wskaźnika sercowego

Dodatkowo, ramipryl zmniejsza nadmierną aktywację neuroendokrynną, która stanowi istotny element patofizjologii niewydolności serca, przyczyniając się do jej progresji.¹¹

Badania kliniczne potwierdzające skuteczność ramiprylu

Profilaktyka sercowo-naczyniowa – badanie HOPE

Jednym z najważniejszych badań klinicznych dotyczących ramiprylu było badanie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), które było kontrolowane placebo i objęło ponad 9200 pacjentów z podwyższonym ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego. Do badania kwalifikowano pacjentów z:¹²

• Chorobą sercowo-naczyniową o etiologii miażdżycowej:
  • Choroba wieńcowa w wywiadzie
  • Udar w wywiadzie
  • Choroba naczyń obwodowych w wywiadzie
• Cukrzycą z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka:
  • Udokumentowana mikroalbuminuria
  • Nadciśnienie tętnicze
  • Podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego
  • Obniżone stężenie lipoprotein o niskiej gęstości (LDL)
  • Palenie papierosów

Badanie HOPE wykazało, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania pierwotnych złożonych punktów końcowych, takich jak: zawał mięśnia sercowego, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udar – zarówno analizowanych pojedynczo, jak i łącznie.¹³

Działanie ochronne na nerki – badanie MICRO-HOPE

Badanie MICRO-HOPE stanowiło uprzednio zdefiniowany punkt badania HOPE, w którym oceniano wpływ dodania 10 mg ramiprylu do standardowego leczenia w porównaniu z placebo u 3577 pacjentów w wieku ≥ 55 lat, głównie z cukrzycą typu 2, posiadających przynajmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym.¹⁴

W pierwotnej analizie stwierdzono, że jawna nefropatia wystąpiła u 117 pacjentów (6,5%) otrzymujących ramipryl i u 149 pacjentów (8,4%) otrzymujących placebo. Oznacza to względne zmniejszenie ryzyka (RRR) o 24% (95% przedział ufności [3-40%], p = 0,027), co potwierdza nefroprotekcyjne działanie ramiprylu.¹⁵

Badanie REIN – wpływ na nefropatię o etiologii innej niż cukrzycowa

Badanie REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy) było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym w grupach równoległych. Celem badania była ocena wpływu leczenia ramiprylem na zmniejszanie się filtracji kłębuszkowej (GFR) u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym, w wieku 18-70 lat, z białkomoczem wywołanym przewlekłą nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa. ^{1 i 16}

Pacjentów podzielono na dwie podgrupy w zależności od nasilenia białkomoczu:

• Łagodny białkomocz: średnie wydalanie białka z moczem > 1 i < 3 g/24 godz.
• Ciężki białkomocz: średnie wydalanie białka z moczem ≥ 3 g/24 godz.

Analiza podstawowa w grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (podgrupa została zakończona wcześniej ze względu na wyraźne korzyści w ramieniu leczonym ramiprylem) wykazała, że średnie miesięczne zmniejszenie GFR było istotnie mniejsze u chorych leczonych ramiprylem w porównaniu z placebo: -0,54 (0,66) wobec -0,88 (1,03) ml/min/miesiąc, p = 0,038. Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03-0,65] ml/min/miesiąc, co przekłada się na około 4 ml/min/rok.¹⁷

Ponadto, tylko 23,1% pacjentów w grupie leczonej ramiprylem osiągnęło złożony punkt końcowy w postaci podwojenia początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) wymagającej hemodializy lub przeszczepu nerki, w porównaniu z 45,5% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,02).¹⁸

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – analizowały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁹

Badanie ONTARGET objęło pacjentów z:²⁰

• Chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• Cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych

Badanie VA NEPHRON-D skupiło się na pacjentach z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²¹

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów dotyczących parametrów nerkowych i/lub wpływu na chorobowość oraz śmiertelność sercowo-naczyniową. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko działań niepożądanych, takich jak:²²

• Hiperkaliemia
• Ostre uszkodzenie nerek
• Niedociśnienie tętnicze

Ze względu na podobieństwa we właściwościach farmakodynamicznych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie dla wszystkich leków z tych grup.²³

W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁴

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.²⁵

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo. W szczególności odnotowano:²⁶

• Częstsze zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu
• Zwiększoną częstość zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych:
  • Hiperkaliemia
  • Niedociśnienie
  • Niewydolność nerek

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego – badanie AIRE

Badanie AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) objęło ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub stałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem włączano w okresie od 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału.²⁷

Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy stwierdzono, że umieralność w grupie pacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo – 22,6%. Oznacza to bezwzględną redukcję umieralności na poziomie 5,7% oraz względne zmniejszenie ryzyka zgonu o 27% (95% przedział ufności [11-40%]).²⁸

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność ramiprylu u populacji pediatrycznej była przedmiotem randomizowanego, kontrolowanego placebo badania klinicznego z podwójnie ślepą próbą, które objęło 244 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (73% z nadciśnieniem pierwotnym) w wieku 6-16 lat.²⁹

W badaniu tym:

• Pacjenci otrzymywali małe, średnie lub duże dawki ramiprylu, dostosowane do masy ciała, w celu osiągnięcia stężeń ramiprylatu w osoczu odpowiadających zakresowi dawek dla dorosłych: 1,25 mg, 5 mg i 20 mg.
• Po 4 tygodniach leczenia nie osiągnięto planowanego pierwotnego punktu końcowego, jakim było zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego krwi.
• Zaobserwowano jednak, że ramipryl w największej dawce skutecznie zmniejszał rozkurczowe ciśnienie tętnicze.
• Zarówno średnie, jak i duże dawki ramiprylu istotnie zmniejszały skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.³⁰

Przeprowadzono również 4-tygodniowe randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, z okresem stopniowego zmniejszania dawki ramiprylu, u 218 dzieci w wieku 6-16 lat (75% z nadciśnieniem pierwotnym). W badaniu tym nie zaobserwowano istotnego efektu z odbicia dla ciśnienia skurczowego i rozkurczowego.³¹

Testowano trzy poziomy dawkowania ramiprylu, w zależności od masy ciała pacjenta:

• Mała dawka: 0,625 mg – 2,5 mg
• Średnia dawka: 2,5 mg – 10 mg
• Duża dawka: 5 mg – 20 mg

Ważnym wnioskiem z badań pediatrycznych jest informacja, że u dzieci i młodzieży ramipryl nie wykazuje liniowej charakterystyki odpowiedzi w zależności od podanej dawki, co stanowi istotną różnicę w porównaniu z populacją dorosłych.³²