Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Apiksaban, jako substancja aktywna leku Apixaban Orion, wchodzi w interakcje z szeregiem produktów leczniczych, głównie za pośrednictwem szlaków metabolicznych CYP3A4 i P-glikoproteiny (P-gp). Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla zapewnienia skuteczności terapii i bezpieczeństwa pacjenta.¹

Inhibitory CYP3A4 i P-gp

Silne inhibitory CYP3A4 i P-gp, takie jak ketokonazol (400 mg raz na dobę), powodują znaczące zwiększenie ekspozycji na apiksaban – dwukrotny wzrost średniego pola powierzchni pod krzywą stężenia (AUC) oraz 1,6-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia (Cmax). Z tego powodu nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów jednocześnie przyjmujących układowo silne inhibitory obu tych szlaków metabolicznych. Do takich inhibitorów należą azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) oraz inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir).²

Umiarkowane i słabe inhibitory CYP3A4 i P-gp również mogą zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu, jednak w mniejszym stopniu. W przypadku jednoczesnego stosowania takich substancji czynnych nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu. Przykłady takich interakcji to:

• Diltiazem (360 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp – prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia Cmax apiksabanu³
• Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg) – inhibitor P-gp, niebędący inhibitorem CYP3A4 – powodował 1,5-krotne zwiększenie średniego AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax apiksabanu⁴
• Klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę) – inhibitor P-gp i silny inhibitor CYP3A4 – prowadziła do 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia Cmax apiksabanu⁵

Induktory CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp powoduje istotne zmniejszenie stężenia leku w osoczu. Ryfampicyna, będąca silnym induktorem obu tych szlaków, prowadziła do zmniejszenia średniego AUC i Cmax apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%. Podobne efekty mogą wywoływać inne silne induktory, takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital czy dziurawiec.⁶

Chociaż nie ma konieczności dostosowania dawki apiksabanu podczas jednoczesnego stosowania silnych induktorów, należy zachować szczególną ostrożność w następujących wskazaniach:

• zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegach protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego
• zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)
• zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP)

⁷

Apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP u pacjentów jednocześnie stosujących silne induktory zarówno CYP3A4, jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym, ponieważ skuteczność leku może być znacząco zmniejszona.⁸

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi i przeciwpłytkowymi

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji:

• podczas zmiany leczenia przeciwzakrzepowego
• gdy heparyna niefrakcjonowana (UFH) jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego
• gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków

⁹

Badania wykazały, że jednoczesne podanie enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) i apiksabanu (pojedyncza dawka 5 mg) powoduje addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa.¹⁰

W przypadku jednoczesnego stosowania apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi należy zachować ostrożność:

• Kwas acetylosalicylowy (ASA) w dawce 325 mg raz na dobę nie wykazał jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych z apiksabanem¹¹
• Klopidogrel (75 mg raz na dobę), skojarzenie klopidogrelu (75 mg) z ASA (162 mg) lub prasugrel (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) nie powodowały istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia ani dalszego hamowania agregacji płytek w porównaniu ze stosowaniem samych leków przeciwpłytkowych¹²
• Naproksen (500 mg) mimo zwiększenia AUC i Cmax apiksabanu nie wpływał na agregację płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani nie powodował klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia¹³

Należy podkreślić, że u niektórych pacjentów może wystąpić bardziej nasilona odpowiedź farmakodynamiczna podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwpłytkowych z apiksabanem. Dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas równoczesnego podawania apiksabanu z:

• selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
• inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI)
• niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ)
• kwasem acetylosalicylowym (ASA)
• inhibitorami receptora P2Y12

¹⁴

Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania apiksabanu z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (np. antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem.¹⁵

Inne interakcje lekowe

Nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych podczas jednoczesnego podawania apiksabanu z następującymi lekami:

• Atenolol (100 mg) – lek beta-adrenolityczny¹⁶
• Famotydyna (40 mg) – antagonista receptorów H2¹⁷

Wpływ apiksabanu na inne leki

Badania in vitro wykazały, że apiksaban stosowany w stężeniach znacznie przekraczających maksymalne stężenie terapeutyczne w osoczu:

• nie hamuje aktywności enzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45 μM)
• wywiera jedynie słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 μM)
• w stężeniu do 20 μM nie indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5

W związku z tym nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych leków, które są metabolizowane przez wymienione enzymy. Ponadto apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp.¹⁹

Wpływ węgla aktywowanego

Podanie węgla aktywowanego zmniejsza ekspozycję na apiksaban, co może być istotne w przypadku przedawkowania lub zatrucia.²²

Interakcje apiksabanu z alkoholem

Chociaż nie przeprowadzono bezpośrednich badań dotyczących interakcji apiksabanu z alkoholem, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu podczas terapii apiksabanem z następujących powodów:

Zwiększone ryzyko krwawienia – Alkohol wykazuje właściwości przeciwpłytkowe i może nasilać przeciwzakrzepowe działanie apiksabanu, co prowadzi do podwyższonego ryzyka krwawień. Szczególnie istotne jest to u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka krwawienia.

Interakcje metaboliczne – Chociaż alkohol nie jest bezpośrednim induktorem ani inhibitorem CYP3A4 (głównego enzymu metabolizującego apiksaban), przewlekłe spożywanie dużych ilości alkoholu może wpływać na aktywność enzymów wątrobowych, potencjalnie zmieniając metabolizm apiksabanu.

Wpływ na funkcję wątroby – Przewlekłe spożywanie alkoholu może zaburzać funkcję wątroby, co z kolei może wpływać na metabolizm apiksabanu i zwiększać ryzyko działań niepożądanych.

Z powyższych względów zaleca się:

• Ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii apiksabanem
• Poinformowanie pacjenta o potencjalnie zwiększonym ryzyku krwawienia przy jednoczesnym spożyciu alkoholu
• Szczególną ostrożność u pacjentów z chorobami wątroby lub innymi schorzeniami zwiększającymi ryzyko krwawienia

Tabela interakcji apiksabanu z innymi lekami