Ryzyko krwawienia przy stosowaniu apiksabanu

Pacjenci przyjmujący apiksaban wymagają ścisłej obserwacji pod kątem objawów krwawienia. Szczególna ostrożność zalecana jest w stanach klinicznych ze zwiększonym ryzykiem krwotocznym. W przypadku ciężkiego krwawienia konieczne jest natychmiastowe przerwanie leczenia apiksabanem. ¹

Chociaż rutynowe monitorowanie ekspozycji na apiksaban nie jest wymagane, w wyjątkowych sytuacjach kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może okazać się pomocny w podejmowaniu decyzji klinicznych (np. w przypadku przedawkowania lub pilnego zabiegu chirurgicznego). Dostępny jest również lek odwracający działanie apiksabanu skierowany przeciw czynnikowi Xa. ²

Interakcje z lekami wpływającymi na hemostazę

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. ³

Należy zachować szczególną ostrożność przy równoczesnym podawaniu:

• Leków przeciwpłytkowych – zwiększają ryzyko krwawienia ⁴
• Selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) ⁵
• Inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) ⁶
• Niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym kwasu acetylosalicylowego ⁷

Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się jednoczesnego stosowania apiksabanu z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi. ⁸

Szczególne uwagi dla pacjentów z migotaniem przedsionków

U pacjentów z migotaniem przedsionków, którzy wymagają leczenia przeciwpłytkowego, należy przeprowadzić dokładną ocenę korzyści i ryzyka przed włączeniem terapii skojarzonej z apiksabanem. ⁹

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) zwiększa ryzyko poważnego krwawienia podczas leczenia apiksabanem z 1,8% do 3,4% w skali roku. W przypadku warfaryny ryzyko to wzrastało z 2,7% do 4,6% rocznie. ¹⁰

U pacjentów z migotaniem przedsionków oraz ostrym zespołem wieńcowym i/lub poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), równoczesne stosowanie ASA z apiksabanem zwiększało ryzyko dużego krwawienia według kryteriów ISTH lub krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże (CRNM) z 16,4% do 33,1% w skali roku. ¹¹

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z ostrym udarem niedokrwiennym

Doświadczenie w stosowaniu produktów trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów otrzymujących apiksaban jest bardzo ograniczone. ¹²

Pacjenci z protezami zastawek serca

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, z migotaniem przedsionków lub bez niego. Z tego względu nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej grupie pacjentów. ¹³

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak apiksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Szczególnie u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie doustnymi antykoagulantami o działaniu bezpośrednim może wiązać się z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż terapia antagonistami witaminy K. ¹⁴

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową

Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową są narażeni na zwiększone ryzyko zarówno żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i epizodów krwawienia. Stosując apiksaban w leczeniu ZŻG lub ZP u pacjentów onkologicznych, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka. ¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/min) stężenia apiksabanu we krwi są zwiększone, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka krwawienia. Zalecana jest ostrożność przy stosowaniu leku w następujących wskazaniach u tych pacjentów:

• Zapobieganie ŻChZZ po zabiegach protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego
• Leczenie ZŻG
• Leczenie ZP
• Zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP

¹⁶

W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/min) lub ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromole/L) w połączeniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg, należy stosować dawkę zmniejszoną – 2,5 mg dwa razy na dobę. ¹⁷

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/min lub u pacjentów dializowanych ze względu na brak doświadczenia klinicznego. ¹⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku ryzyko krwawienia może być podwyższone. Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym w tej grupie pacjentów ze względu na potencjalnie większe ryzyko krwawienia. ¹⁹

Pacjenci z niską masą ciała

Masa ciała < 60 kg może zwiększać ryzyko wystąpienia krwawienia. ²⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia. ²¹

Lek nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. ²²

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh) apiksaban należy stosować z zachowaniem ostrożności. ²³

Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych AlAT/AspAT > 2 x GGN oraz stężeniem bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN byli wyłączeni z badań klinicznych, dlatego apiksaban należy stosować ostrożnie w tej grupie. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania czynności wątroby. ²⁴

Postępowanie przy zabiegach chirurgicznych i innych zabiegach inwazyjnych

Apiksaban należy odstawić przed planowanym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym:

• Co najmniej 48 godzin przed zabiegiem obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia, włączając interwencje, w których nie można wykluczyć możliwości krwawienia istotnego klinicznie lub w których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne ²⁵
• Co najmniej 24 godziny przed zabiegiem obarczonym niskim ryzykiem krwawienia, włączając interwencje, w których można oczekiwać, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w stosunkowo bezpiecznej lokalizacji lub będzie łatwe do opanowania ²⁶

Jeżeli nie można odroczyć zabiegu, należy zachować szczególną ostrożność, biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Ryzyko krwawienia należy ocenić w kontekście pilności zabiegu. ²⁷

Stosowanie apiksabanu należy wznowić jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile pozwala na to sytuacja kliniczna i została uzyskana odpowiednia hemostaza. ²⁸

U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia apiksabanem. ²⁹

Tymczasowe przerwanie stosowania leku

Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym apiksabanu, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na podwyższone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowego przerwania stosowania apiksabanu, terapię należy wznowić tak szybko, jak to możliwe. ³⁰

Znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe

Pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe, w tym apiksaban, poddawani znieczuleniu centralnemu (podpajęczynówkowemu/zewnątrzoponowemu) lub nakłuciu podpajęczynówkowemu/zewnątrzoponowemu są narażeni na ryzyko wystąpienia krwiaka podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. ³¹

Ryzyko to może być zwiększone przez:

• Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika nadtwardówkowego
• Jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę
• Pourazowe lub wielokrotne nakłucie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe

³²

Pacjentów należy regularnie monitorować pod kątem objawów neurologicznych, takich jak drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych oraz zaburzenia czynności jelit i pęcherza moczowego. W przypadku wykrycia zaburzeń neurologicznych konieczne jest pilne postawienie rozpoznania i wdrożenie leczenia. ³³

Przed procedurami centralnymi u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lekarz powinien dokładnie rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia. ³⁴

Zalecenia dotyczące postępowania przy cewniku nadtwardówkowym lub dokanałowym:

• Stałe cewniki nadtwardówkowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu ³⁵
• Między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a usunięciem cewnika powinno upłynąć 20-30 godzin (2 x okres półtrwania leku) ³⁶
• Przed usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę apiksabanu ³⁷
• Następną dawkę apiksabanu można podać nie wcześniej niż po upływie 5 godzin od usunięcia cewnika ³⁸

Ze względu na ograniczone doświadczenie z blokadą centralną przy stosowaniu apiksabanu, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności. ³⁹

Przeciwwskazania i inne szczególne ostrzeżenia

Pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni

Apiksaban nie jest zalecany jako zastępstwo heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii. ⁴⁰

Operacyjne leczenie złamania szyjki kości udowej

Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych operacyjnemu leczeniu złamania szyjki kości udowej, dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów. ⁴¹

Interakcje z inhibitorami i induktorami CYP3A4 i P-gp

Interakcje z inhibitorami CYP3A4 i P-gp

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie układowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak:

• Leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol)
• Inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir)

Te produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie lub więcej, zwłaszcza w obecności dodatkowych czynników zwiększających ekspozycję (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek). ⁴²

Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp

Równoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o około 50%. ⁴³

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność i zwiększone ryzyko krwawień podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp w porównaniu do monoterapii apiksabanem. ⁴⁴

Zalecenia dla pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory CYP3A4 i P-gp:

• Apiksaban należy stosować z ostrożnością w następujących wskazaniach:
  • Zapobieganie ŻChZZ po zabiegu protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego
  • Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków
  • Zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP
• Nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG i leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona

⁴⁵

Wpływ na parametry laboratoryjne

Apiksaban wpływa na wyniki badań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)] zgodnie ze swoim mechanizmem działania. Zmiany obserwowane po zastosowaniu dawki terapeutycznej są niewielkie i wykazują dużą zmienność. ⁴⁶

Informacje o substancjach pomocniczych

Apixaban Orion zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. ⁴⁷

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, więc uznaje się go za „wolny od sodu”. ⁴⁸