Mechanizm działania ampicyliny z sulbaktamem

Ampicillin/Sulbactam Bausch Health należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, połączenia penicylin, w tym z inhibitorami beta-laktamazy (kod ATC: J01CR01). Preparat stanowi połączenie dwóch składników aktywnych: antybiotyku beta-laktamowego (ampicyliny) oraz inhibitora beta-laktamaz (sulbaktamu), co determinuje jego unikalne właściwości farmakodynamiczne.¹

W aspekcie mechanizmu działania, badania biochemiczne prowadzone na bezkomórkowych systemach bakteryjnych wykazały, że sulbaktam funkcjonuje jako nieodwracalny inhibitor większości istotnych klinicznie beta-laktamaz, produkowanych przez mikroorganizmy oporne na działanie penicyliny. Ten składnik wykazuje również własną aktywność przeciwbakteryjną, głównie wobec szczepów z rodziny Neisseriaceae. Sulbaktam sodowy zapobiega inaktywacji penicylin i cefalosporyn przez enzymy bakteryjne, co potwierdzono w badaniach na szczepach opornych, gdzie wykazano istotne synergistyczne działanie z antybiotykami beta-laktamowymi. Jego zdolność do wiązania się z białkami wiążącymi penicyliny (PBP) sprawia, że niektóre szczepy bakteryjne wykazują zwiększoną wrażliwość na działanie kombinacji obu leków w porównaniu do monoterapii antybiotykiem beta-laktamowym.²

Komponent bakteriobójczy tego połączenia stanowi ampicylina, która, podobnie jak penicylina benzylowa, działa na wrażliwe szczepy bakteryjne poprzez hamowanie biosyntezy mukopeptydu ściany komórkowej, co prowadzi do zaburzenia integralności strukturalnej bakterii i w konsekwencji uniemożliwia ich namnażanie.³

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Ampicillin/Sulbactam Bausch Health charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego, obejmującym zarówno bakterie Gram-dodatnie, Gram-ujemne, jak i beztlenowe. Skuteczność preparatu obejmuje następujące drobnoustroje:⁴

Bakterie Gram-dodatnie

• Staphylococcus aureus i epidermidis (włączając szczepy oporne na penicylinę i wybrane szczepy oporne na metycylinę)
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus faecalis i inne gatunki z rodzaju Streptococcus

Bakterie Gram-ujemne

• Haemophilus influenzae i parainfluenzae (zarówno szczepy wytwarzające beta-laktamazę, jak i niewytwarzające tego enzymu)
• Moraxella catarrhalis
• Escherichia coli
• Bakterie z rodzaju Klebsiella
• Bakterie z rodzaju Proteus (zarówno indolo-dodatnie, jak i indolo-ujemne)
• Morganella morganii
• Bakterie z rodzaju Citrobacter
• Bakterie z rodzaju Enterobacter

Bakterie beztlenowe

• Bacteroides fragilis i gatunki pokrewne

To szerokie spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego czyni Ampicillin/Sulbactam Bausch Health wartościową opcją terapeutyczną w leczeniu skomplikowanych infekcji polietiologicznych oraz zakażeń wywołanych przez szczepy wytwarzające beta-laktamazy.⁵

Wartości graniczne MIC według EUCAST

Komitet EUCAST (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) opracował kliniczne wartości graniczne MIC dla ampicyliny z sulbaktamem, które stanowią istotne narzędzie w interpretacji wyników badań wrażliwości mikroorganizmów. Najnowsze wytyczne (wersja 12.0 z 01.01.2022) określają następujące wartości graniczne dla różnych patogenów:⁶

IE – niewystarczające dowody (ang. Insufficient Evidence); – nie zaleca się badania wrażliwości.

Na potrzeby badań wrażliwości stężenie sulbaktamu zostało ustalone na poziomie 4 mg/L. Należy zaznaczyć, że wartości graniczne aminopenicyliny dla Enterobacterales opierają się na podaniu dożylnym, zaś podanie doustne jest właściwe jedynie w leczeniu infekcji dróg moczowych.⁷

Interpretacja wyników badań wrażliwości

Staphylococcus spp.

Większość szczepów Staphylococcus wytwarza penicylinazy, a niektóre są oporne na metycylinę. Mechanizmy te warunkują oporność na benzylopenicylinę, fenoksymetylopenicylinę, ampicylinę, amoksycylinę, piperacylinę i tikarcylinę. Izolaty wykazujące wrażliwość na benzylopenicylinę i cefoksytynę można uznać za wrażliwe na wszystkie penicyliny. Szczepy oporne na penicylinę benzylową, ale wrażliwe na cefoksytynę, zachowują wrażliwość na kombinacje antybiotyku β-laktamowego z inhibitorem β-laktamazy oraz na penicyliny izoksazolilowe (oksacylinę, kloksacylinę, dikloksacylinę, flukloksacylinę) i nafcylinę.⁸

W przypadku leków podawanych doustnie należy zwrócić szczególną uwagę na osiągnięcie wystarczającej ekspozycji w miejscu zakażenia. Izolaty oporne na cefoksytynę są oporne na wszystkie penicyliny. Oporność na metycylinę można wykryć poprzez określenie wrażliwości na cefoksytynę.⁹

Enterococcus spp.

Wartości graniczne aminopenicyliny dla enterokoków zostały określone dla podania dożylnego, podczas gdy podanie doustne jest zalecane wyłącznie w infekcjach dróg moczowych. Wrażliwość na ampicylinę, amoksycylinę i piperacylinę (samodzielnie lub w połączeniu z inhibitorem beta-laktamaz) można wnioskować na podstawie wrażliwości na ampicylinę.¹⁰

W przypadku Enterococcus faecalis oporność na ampicylinę jest zjawiskiem niezbyt częstym (co potwierdzają oznaczenia wartości MIC), natomiast występuje ona często u Enterococcus faecium. Istotne jest również, że dodanie inhibitora beta-laktamazy nie zwiększa korzyści klinicznych w leczeniu zakażeń enterokokowych.¹¹

Streptococcus spp.

Wrażliwość paciorkowców z grup A, B, C i G na penicyliny można wnioskować na podstawie wrażliwości na penicylinę benzylową (w przypadkach innych niż zapalenie opon mózgowych), z wyjątkiem fenoksymetylopenicyliny i penicylin izoksazolilowych dla Streptococcus grupy B.¹²

W celu wykrycia mechanizmów oporności na beta-laktamy stosuje się badanie przesiewowe z użyciem oksacyliny (1 μg) metodą dyfuzji krążkowej lub oznaczanie wartości MIC dla benzylopenicyliny. Izolaty sklasyfikowane jako ujemne w teście przesiewowym (strefa inhibicji oksacyliny ≥ 20 mm lub MIC dla benzylopenicyliny ≤ 0,06 mg/L) można uznać za wrażliwe na wszystkie antybiotyki beta-laktamowe, dla których podane są kliniczne wartości graniczne.¹³

Wyjątek stanowi cefaklor, który, jeśli zostanie zgłoszony, powinien być uznany jako „wrażliwy, zwiększone narażenie” (I). W przypadku izolatów dodatnich w teście przesiewowym (strefa inhibicji oksacyliny <20 mm lub MIC dla benzylopenicyliny >0,06 mg/L), należy skorzystać z diagramu sekwencji działań dostępnego na stronie internetowej EUCAST.<sup data-drug="Ampicillin/Sulbactam Bausch Health" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="z wyjątkiem cefakloru, który, jeśli zostanie zgłoszony, powinien być uznany jako wrażliwy, zwiększone narażenie (I). W wypadku izolatów, sklasyfikowanych za pomocą testu przesiewowego jako dodatnie (strefa inhibicji oksacyliny 0,06 mg/L), należy zapoznać się z diagramem sekwencji działań dostępnym na stronie internetowej EUCAST.”>14

Streptococcus pneumoniae

Dla Streptococcus pneumoniae wrażliwość (w wskazaniach innych niż zapalenie opon mózgowych) można wnioskować na podstawie wyników dla ampicyliny.¹⁵

Streptococcus viridans

Penicylina benzylowa (MIC lub metoda dyfuzji krążkowej) może być stosowana do badań przesiewowych pod kątem oporności na beta-laktamy u paciorkowców z grupy viridans. Izolaty ujemne w teście przesiewowym można uznać za wrażliwe na antybiotyki beta-laktamowe, natomiast izolaty dodatnie wymagają badania wrażliwości na poszczególne antybiotyki lub powinny być uznane za oporne.¹⁶

Haemophilus influenzae

W przypadku izolatów Haemophilus influenzae z negatywnym wynikiem testu przesiewowego na benzylopenicylinę (strefa inhibicji ≥ 18 mm lub MIC ≤ 0,25 mg/L), wrażliwość można wnioskować na podstawie benzylopenicyliny lub ampicyliny. Dla izolatów z pozytywnym wynikiem testu przesiewowego, wrażliwość wnioskuje się na podstawie ampicyliny.<sup data-drug="Ampicillin/Sulbactam Bausch Health" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wypadku izolatów z negatywnym wynikiem testu przesiewowego na benzylopenicylinę (strefa inhibicji ≥ 18 mm lub MIC ≤ 0,25 mg/L) wrażliwość można wywnioskować na podstawie benzylopenicyliny lub ampicyliny. W przypadku izolatów z pozytywnym wynikiem testu przesiewowego na benzylopenicylinę (strefa inhibicji 0,25 mg/L) wrażliwość wnioskuje się na podstawie ampicyliny.”>17

Inne bakterie

Dla pozostałych drobnoustrojów wrażliwość można wnioskować na podstawie dożylnego podania amoksycyliny z kwasem klawulanowym.¹⁸

Oporność nabyta

Należy zaznaczyć, że częstość występowania oporności nabytej może się znacząco różnić w zależności od gatunku bakterii, regionu geograficznego, placówki medycznej, a nawet między poszczególnymi oddziałami tego samego szpitala. Podobnie jak inne antybiotyki beta-laktamowe, ampicylina z sulbaktamem nie wykazuje aktywności wobec zakażeń wywołanych przez Chlamydia i Mycoplasma.¹⁹

Znajomość lokalnych wzorców oporności bakteryjnej jest kluczowa dla optymalizacji terapii empirycznej z zastosowaniem ampicyliny z sulbaktamem oraz innych antybiotyków beta-laktamowych.