Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W badaniach przedklinicznych dotyczących produktu leczniczego Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods przeprowadzono szereg kompleksowych analiz bezpieczeństwa, zarówno dla poszczególnych substancji aktywnych, jak i ich kombinacji. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa preparatu przed jego wprowadzeniem do stosowania u ludzi.¹

Badania trójskładnikowej kombinacji

W badaniach wykorzystujących skojarzenie trzech substancji aktywnych (amlodypina, walsartan, hydrochlorotiazyd) nie zaobserwowano toksycznego działania ogólnoustrojowego ani toksycznego wpływu na narządy docelowe, które mogłyby negatywnie wpływać na stosowanie kliniczne produktu u ludzi.²

Przedkliniczne badania trwające do 13 tygodni przeprowadzono na szczurach, którym podawano kombinację amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu. Leczenie skojarzone spowodowało:³

• Przewidywane zmniejszenie masy czerwonokrwinkowej (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu i retykulocytów)
• Zwiększenie stężenia mocznika w surowicy
• Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy
• Zwiększenie stężenia potasu w surowicy
• Zwiększenie liczby komórek przykłębuszkowych (ang. juxtaglomerular, JG) w nerkach
• Miejscowe nadżerki w żołądku gruczołowym szczura

Istotne jest, że wszystkie zaobserwowane zmiany były w pełni odwracalne po 4-tygodniowym okresie zdrowienia. Zmiany te uważa się za nasilenie działań farmakologicznych poszczególnych składników, a nie za efekt toksyczny.⁴

Badania genotoksyczne i rakotwórcze

Nie przeprowadzono badań genotoksyczności ani rakotwórczości dla kombinacji trzech substancji czynnych. Decyzja ta była uzasadniona brakiem dowodów na występowanie jakichkolwiek interakcji pomiędzy tymi substancjami, które od dawna znajdują się w obrocie.⁵

Przeprowadzono natomiast badania każdej z substancji czynnych osobno – amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu – pod kątem działania genotoksycznego i karcynogennego, uzyskując we wszystkich przypadkach wynik negatywny.⁶

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie poszczególnych składników

Amlodypina

Toksyczny wpływ na reprodukcję amlodypiny badano u szczurów i myszy. Zaobserwowano opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg).⁷

W badaniach dotyczących wpływu na płodność stwierdzono, że:

• Amlodypina podawana szczurom w dawkach do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) nie wpływała na płodność u szczurów, którym lek podawano przez 64 dni (samce) i 14 dni (samice) przed parowaniem.⁸
• W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi (w mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, jak również zmniejszenie gęstości nasienia, liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.⁹

Przeprowadzono również badania rakotwórczości i mutagenezy. U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego. Największa zastosowana dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹⁰

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów.¹¹

Walsartan

Dane niekliniczne dotyczące walsartanu, uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, badań genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹²

W badaniach wpływu na rozrodczość wykazano, że u szczurów dawki toksyczne podawane matce (600 mg/kg/dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do:¹³

• Mniejszego wskaźnika przeżywalności potomstwa
• Mniejszego przyrostu masy ciała potomstwa
• Opóźnienia rozwoju (oddzielenia małżowiny usznej i otwarcia kanału słuchowego) u potomstwa

Należy zaznaczyć, że dawki stosowane u szczurów (600 mg/kg/dobę) były około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).¹⁴

W badaniach toksyczności u szczurów zaobserwowano, że duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały:¹⁵

• Obniżenie parametrów dotyczących czerwonych krwinek (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt)
• Zmiany w hemodynamice nerek (nieznacznie zwiększone stężenie azotu mocznika we krwi, rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców)

Dawki te (200 do 600 mg/kg/dobę) są około 6-18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).¹⁶

U małp z gatunku marmozeta przy stosowaniu porównywalnych dawek zmiany były zbliżone, choć cięższe, szczególnie w nerkach, gdzie zmiany rozwinęły się w nefropatię, obejmującą również zwiększone stężenie azotu mocznika i kreatyniny we krwi.¹⁷

W obu gatunkach (szczurów i małp) zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, że wszystkie zmiany zostały spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, który wywołuje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u marmozet. W przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych wydaje się, że przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nie ma istotnego znaczenia klinicznego.¹⁸