Mechanizm działania leku Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd

Produkt Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods zawiera trzy składniki przeciwnadciśnieniowe o uzupełniających się mechanizmach kontrolowania ciśnienia krwi u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym. Skuteczność terapeutyczna wynika z połączenia amlodypiny należącej do antagonistów wapnia, walsartanu będącego antagonistą angiotensyny II oraz hydrochlorotiazydu z grupy tiazydowych leków moczopędnych. Skojarzenie tych trzech substancji powoduje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, co zwiększa efektywność terapii.¹

Działanie farmakodynamiczne poszczególnych składników

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina hamuje przenikanie jonów wapnia przez błony komórkowe do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego opiera się na bezpośrednim działaniu rozkurczającym mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, co prowadzi do zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego i obniżenia ciśnienia krwi.²

Dane doświadczalne wskazują, że amlodypina wiąże się zarówno w miejscach wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych. Kurczliwość mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych zależy od przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek mięśni poprzez specjalne kanały jonowe. Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem, amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, co skutkuje zmniejszeniem ciśnienia krwi w pozycji zarówno leżącej jak i stojącej.³

Obniżenie ciśnienia krwi podczas długotrwałego podawania nie powoduje istotnych zmian częstości skurczów serca ani stężeń amin katecholowych w osoczu. Stężenia leku w osoczu korelują ze skutecznością zarówno u pacjentów młodych, jak i u pacjentów w podeszłym wieku.⁴

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową czynnością nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny skutkują zmniejszeniem nerkowego oporu naczyniowego i zwiększeniem współczynnika przesączania kłębuszkowego oraz efektywnego nerkowego przepływu osocza, bez zmiany frakcji przesączania lub występowania białkomoczu.⁵

Pomiary hemodynamiczne czynności serca w spoczynku i podczas wysiłku fizycznego u pacjentów z prawidłową czynnością komór leczonych amlodypiną wykazują niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego bez istotnego wpływu na dP/dt lub na ciśnienie końcoworozkurczowe i pojemność końcoworozkurczową lewej komory. W badaniach hemodynamicznych amlodypina podawana w dawkach terapeutycznych zdrowym zwierzętom i ludziom nie wykazywała ujemnego działania inotropowego, nawet po podaniu w skojarzeniu z lekami beta-adrenolitycznymi.⁶

Amlodypina nie zmienia czynności węzła zatokowo-przedsionkowego ani przewodzenia przedsionkowo-komorowego u zdrowych zwierząt i ludzi. W badaniach klinicznych, w których amlodypinę podawano w skojarzeniu z lekami beta-adrenolitycznymi pacjentom z nadciśnieniem tętniczym lub dusznicą bolesną, nie obserwowano działań niepożądanych w badaniach elektrokardiograficznych.⁷

Walsartan – mechanizm działania

Walsartan jest doustnym, silnym i swoistym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa wybiórczo na receptor AT1, który jest odpowiedzialny za znane działanie angiotensyny II. Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia krwi bez wpływu na częstość tętna.⁸

U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej, początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalny spadek ciśnienia krwi osiągany jest w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu leku. Podczas wielokrotnego podawania, maksymalne obniżenie ciśnienia krwi przy jakiejkolwiek dawce jest zazwyczaj osiągane w ciągu 2-4 tygodni.⁹

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania

Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, działają głównie w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. W korze nerki znajduje się receptor o dużym powinowactwie, który jest głównym miejscem wiązania dla moczopędnego działania tiazydów oraz hamowania transportu NaCl w dystalnych nerkowych kanalikach krętych.¹⁰

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu polega na hamowaniu transportu błonowego Na+Cl-, prawdopodobnie w drodze konkurowania o miejsca Cl⁻, co wpływa na proces wchłaniania zwrotnego elektrolitów. Działanie bezpośrednie polega na zwiększeniu wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równym stopniu. Działanie pośrednie to efekt moczopędny, który zmniejsza objętość osocza, a w rezultacie zwiększa aktywność reninową osocza, zwiększa wydzielanie aldosteronu, zwiększa wydalanie potasu z moczem i zmniejsza stężenie potasu w surowicy.¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne preparatu trójskładnikowego

Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods analizowano w podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym substancją czynną z udziałem 2271 pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim nadciśnieniem tętniczym (średnie wyjściowe ciśnienie skurczowe/rozkurczowe wynosiło 170/107 mmHg). Pacjentom podawano produkt zawierający amlodypinę + walsartan + hydrochlorotiazyd w dawce 10 mg + 320 mg + 25 mg lub jedną z trzech terapii dwuskładnikowych: walsartan + hydrochlorotiazyd (320 mg + 25 mg), amlodypina + walsartan (10 mg + 320 mg) lub hydrochlorotiazyd + amlodypina (25 mg + 10 mg).¹²

Na początku badania pacjentom przepisywano mniejsze dawki, które stopniowo zwiększano, aby w tygodniu 2 osiągnąć dawki w pełnej wysokości. W tygodniu 8 średnie zmniejszenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego wyniosło:¹³

Terapia trójskładnikowa była statystycznie bardziej skuteczna od każdej z trzech terapii dwuskładnikowych w obniżaniu zarówno ciśnienia skurczowego jak i rozkurczowego. Obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego pod wpływem produktu zawierającego amlodypinę + walsartan + hydrochlorotiazyd było o 7,6/5,0 mmHg większe niż po zastosowaniu walsartanu z hydrochlorotiazydem, o 6,2/3,3 mmHg większe w porównaniu z leczeniem amlodypiną z walsartanem oraz o 8,2/5,3 mmHg większe niż po zastosowaniu amlodypiny z hydrochlorotiazydem.¹⁴

Pełne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskiwano po 2 tygodniach leczenia maksymalnymi dawkami produktu. U statystycznie większego odsetka pacjentów (71%) uzyskano kontrolę ciśnienia krwi (<140/90 mmHg) w grupie leczonej produktem zawierającym amlodypinę + walsartan + hydrochlorotiazyd w porównaniu z każdą z trzech dwuskładnikowych terapii skojarzonych (45-54%) (p<0,0001).<sup data-drug="Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pełne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskiwano po 2 tygodniach leczenia maksymalnymi dawkami zawierającego amlodypinę + walsartan + hydrochlorotiazyd. U statystycznie większego odsetka pacjentów uzyskano kontrolę ciśnienia krwi (<140/90 mmHg) w grupie leczonej produktem zawierającym amlodypinę + walsartan + hydrochlorotiazyd (71%) w porównaniu z każdą z trzech dwuskładnikowych terapii skojarzonych (45-54%) (p15

W podgrupie 283 pacjentów, w której dokonano całodobowego ambulatoryjnego pomiaru ciśnienia krwi, obserwowano klinicznie i statystycznie większe obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w ciągu 24 godzin przy zastosowaniu trójskładnikowej terapii skojarzonej w porównaniu z leczeniem skojarzonym walsartanem z hydrochlorotiazydem, walsartanem z amlodypiną oraz hydrochlorotiazydem z amlodypiną.¹⁶

Skuteczność kliniczna amlodypiny – badanie ALLHAT

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) było randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem chorobowości i śmiertelności porównującym nowsze terapie: amlodypinę w dawce 2,5-10 mg/dobę (antagonistę kanałów wapniowych) lub lizynopryl w dawce 10-40 mg/dobę (inhibitor ACE) jako leczenie pierwszego rzutu, z podawaniem diuretyku tiazydowego, chlortalidonu w dawce 12,5-25 mg/dobę pacjentom z nadciśnieniem tętniczym w stopniu od łagodnego do umiarkowanego.¹⁷

Do badania zrandomizowano łącznie 33357 pacjentów z nadciśnieniem w wieku 55 lat i starszych, których następnie obserwowano średnio przez 4,9 lat. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania), udokumentowane rozpoznanie innej sercowo-naczyniowej choroby miażdżycowej (łącznie 51,5%), cukrzycę typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%), przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu EKG lub echokardiograficznym (20,9%), czynne palenie tytoniu (21,9%).^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowane rozpoznanie innej sercowo-naczyniowej choroby miażdżycowej (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub 18}

Pierwszorzędowy punkt końcowy był złożony z choroby niedokrwiennej serca zakończonej zgonem lub zawału mięśnia sercowego niepowodującego zgonu pacjenta. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem opartym na podawaniu amlodypiny a terapią z użyciem chlortalidonu: współczynnik ryzyka (RR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65.¹⁹

Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nie obserwowano jednak istotnej różnicy w śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny pomiędzy leczeniem amlodypiną a terapią chlortalidonem (RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20).<sup data-drug="Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p20

Ryzyko nowotworów skóry związane z hydrochlorotiazydem

Badania epidemiologiczne wykazały związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby.²¹

Duży stopień narażenia na hydrochlorotiazyd (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym ilorazem szans (OR) dla BCC rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95% CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC.²²

W innym badaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia na hydrochlorotiazyd z występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). W badaniu porównywano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), która wzrastała do OR 3,9 (3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).²³

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z lekami z grupy ARB.²⁴

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.²⁵

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz leków z grupy ARB.²⁶

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz leków z grupy ARB.²⁷

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub leku z grupy ARB u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.²⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu zawierającego amlodypinę + walsartan + hydrochlorotiazyd we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w samoistnym nadciśnieniu tętniczym.²⁹