Właściwości farmakokinetyczne
Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods 5 mg + 160 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Produkt leczniczy Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods charakteryzuje się właściwościami farmakokinetycznymi wynikającymi z profilu farmakokinetycznego trzech substancji aktywnych: amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu. Poniżej opisano szczegółowe parametry farmakokinetyczne dotyczące poszczególnych składników oraz ich zachowanie w organizmie.¹

Charakterystyka liniowości

Wszystkie trzy substancje czynne wchodzące w skład produktu leczniczego (amlodypina, walsartan oraz hydrochlorotiazyd) wykazują farmakokinetykę liniową, co oznacza proporcjonalny wzrost stężenia w osoczu wraz ze zwiększeniem dawki w zakresie dawek terapeutycznych.²

Farmakokinetyka leku złożonego

Po podaniu doustnym produktu leczniczego Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods osobom dorosłym, maksymalne stężenia poszczególnych substancji czynnych w osoczu osiągane są w różnym czasie: amlodypina osiąga maksymalne stężenie po 6-8 godzinach, walsartan po 3 godzinach, a hydrochlorotiazyd po 2 godzinach od przyjęcia leku. Warto podkreślić, że szybkość i stopień wchłaniania każdej z substancji czynnych zawartych w produkcie złożonym są identyczne jak po podaniu tych substancji w formie pojedynczych preparatów.³

Farmakokinetyka poszczególnych składników

Amlodypina

Wchłanianie amlodypiny po podaniu doustnym dawek terapeutycznych charakteryzuje się osiągnięciem maksymalnego stężenia w osoczu po 6-12 godzinach. Biodostępność bezwzględna amlodypiny wynosi 64-80%, co świadczy o dobrym wchłanianiu substancji. Istotną informacją kliniczną jest to, że pokarm nie wpływa na biodostępność amlodypiny, co pozwala na stosowanie leku niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja amlodypiny charakteryzuje się objętością dystrybucji wynoszącą około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że amlodypina w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – około 97,5% leku znajdującego się w krwiobiegu jest związane z tymi białkami.⁵

Metabolizm amlodypiny zachodzi głównie w wątrobie, gdzie około 90% substancji ulega biotransformacji do nieaktywnych metabolitów.⁶

Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, z okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 30-50 godzin, co uzasadnia dawkowanie raz na dobę. Stan stacjonarny stężenia osiągany jest po 7-8 dniach regularnego podawania leku. Amlodypina jest wydalana głównie przez nerki – 10% w postaci niezmienionej oraz 60% w postaci metabolitów.⁷

Walsartan

Wchłanianie walsartanu po podaniu doustnym charakteryzuje się osiągnięciem maksymalnego stężenia w osoczu po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 23%. Pokarm zmniejsza całkowity wpływ walsartanu na organizm (mierzony jako pole pod krzywą, AUC) o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednak od około 8 godzin po podaniu stężenie walsartanu w osoczu jest podobne zarówno u pacjentów, którzy przyjęli lek po posiłku, jak i na czczo. Zmniejszenie AUC nie wiąże się z klinicznie istotnym osłabieniem działania terapeutycznego, dlatego walsartan może być podawany niezależnie od posiłków.⁸

Dystrybucja walsartanu charakteryzuje się objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym na poziomie około 17 litrów po podaniu dożylnym, co wskazuje na ograniczone przenikanie substancji do tkanek. Walsartan w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami.⁹

Metabolizm walsartanu zachodzi w niewielkim stopniu, ponieważ tylko około 20% dawki ulega przekształceniu do metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit, jednak występuje on w małych stężeniach (mniej niż 10% AUC walsartanu) i nie wykazuje aktywności farmakologicznej.¹⁰

Eliminacja walsartanu charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu, z krótkim okresem półtrwania w fazie dystrybucji (t½α <1 h) i dłuższym w fazie eliminacji (t½ß około 9 h). Walsartan jest wydalany głównie z kałem (około 83% dawki) oraz w mniejszym stopniu z moczem (około 13% dawki), przede wszystkim w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy – 0,62 l/h, co stanowi około 30% klirensu całkowitego.<sup data-drug="Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu (t½α 11

Hydrochlorotiazyd

Wchłanianie hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym następuje szybko, z osiągnięciem maksymalnego stężenia w osoczu po około 2 godzinach (tmax). Bezwzględna dostępność biologiczna hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%. Zwiększenie wartości AUC jest liniowe i proporcjonalne do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Istotną informacją kliniczną jest fakt, że wpływ pokarmu na wchłanianie hydrochlorotiazydu, jeśli w ogóle występuje, ma minimalne znaczenie kliniczne, co umożliwia przyjmowanie leku niezależnie od posiłków.¹²

Dystrybucja hydrochlorotiazydu charakteryzuje się pozorną objętością dystrybucji wynoszącą 4-8 l/kg. Hydrochlorotiazyd krążący w układzie krwionośnym wiąże się z białkami osocza (40-70%), głównie z albuminami. Warto zauważyć, że hydrochlorotiazyd ulega kumulacji w erytrocytach w ilości stanowiącej około 3-krotność kumulacji w osoczu.¹³

Metabolizm hydrochlorotiazydu jest minimalny, gdyż substancja ta jest wydalana głównie w postaci niezmienionej.¹⁴

Eliminacja hydrochlorotiazydu z osocza charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym średnio od 6 do 15 godzin w końcowej fazie eliminacji. Regularne stosowanie leku nie powoduje zmian w jego właściwościach farmakokinetycznych, a dawkowanie raz na dobę skutkuje jedynie minimalną kumulacją substancji czynnej. Ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu obejmuje dwa mechanizmy: bierną filtrację kłębuszkową oraz czynne wydzielanie do kanalików nerkowych.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Dla produktu leczniczego Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods nie są dostępne dane farmakokinetyczne w populacji dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i powyżej) obserwuje się charakterystyczne zmiany w farmakokinetyce poszczególnych składników produktu leczniczego:

• Amlodypina – czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny u pacjentów młodych i w podeszłym wieku, jednak u osób starszych klirens amlodypiny ma tendencję do zmniejszania się, co prowadzi do zwiększenia pola pod krzywą (AUC) i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji.¹⁷
• Walsartan – średnie ogólnoustrojowe pole pod krzywą (AUC) jest większe o około 70% u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z pacjentami młodymi, dlatego przy zwiększaniu dawki zaleca się zachowanie ostrożności. Mimo to nie wykazano, aby ta różnica miała istotne znaczenie kliniczne.¹⁸
• Hydrochlorotiazyd – dane wskazują na zmniejszenie klirensu ogólnoustrojowego hydrochlorotiazydu u osób w podeszłym wieku, zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem, w porównaniu ze zdrowymi młodymi ochotnikami.¹⁹

Mimo obserwowanych różnic farmakokinetycznych, wszystkie trzy składniki produktu są równie dobrze tolerowane przez pacjentów młodych, jak i przez osoby w podeszłym wieku, dlatego zaleca się stosowanie standardowego schematu dawkowania.²⁰

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę poszczególnych składników produktu leczniczego przedstawia się następująco:

• Amlodypina – zaburzenia czynności nerek nie wpływają w sposób istotny na farmakokinetykę amlodypiny.²¹
• Walsartan – zgodnie z oczekiwaniami, biorąc pod uwagę fakt, że klirens nerkowy stanowi tylko około 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie zaobserwowano korelacji pomiędzy czynnością nerek a całkowitym wpływem walsartanu na organizm.²²
• Hydrochlorotiazyd – w przypadku zaburzeń czynności nerek obserwuje się zmiany w farmakokinetyce hydrochlorotiazydu. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek występuje 3-krotne zwiększenie wartości AUC hydrochlorotiazydu, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek odnotowano aż 8-krotne zwiększenie tej wartości.²³

Uwzględniając powyższe dane, u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek można stosować zazwyczaj zalecaną dawkę początkową produktu leczniczego. Natomiast stosowanie produktu Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, anurią lub poddawanych dializie.²⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę poszczególnych składników produktu leczniczego przedstawia się następująco:

• Amlodypina – dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. U tych pacjentów obserwuje się zmniejszenie klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia AUC o około 40-60%.²⁵
• Walsartan – u pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby całkowity wpływ walsartanu na organizm (mierzony wartością AUC) jest przeciętnie dwukrotnie większy niż u zdrowych ochotników dobranych pod względem wieku, płci i masy ciała.²⁶

Ze względu na obecność walsartanu w składzie, produkt leczniczy Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²⁷