Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Amlessa 4 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Amlessa

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa dla produktu leczniczego Amlessa dostarczają istotnych informacji na temat dwóch głównych składników aktywnych: peryndoprylu i amlodypiny. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące badań toksykologicznych, mutagennych, reprodukcyjnych oraz rakotwórczych dla każdej z substancji czynnych.¹

Peryndopryl – badania toksyczności

W badaniach dotyczących przewlekłej toksyczności peryndoprylu po podaniu doustnym, przeprowadzonych na szczurach i małpach, głównym narządem docelowym okazała się nerka. W tkance nerkowej obserwowano charakterystyczne cechy uszkodzenia, które miały jednak charakter odwracalny. Dane te sugerują konieczność monitorowania funkcji nerek u pacjentów leczonych preparatem Amlessa, zwłaszcza przy długotrwałej terapii.²

Peryndopryl – potencjał mutagenny

Przeprowadzone badania potencjału mutagennego peryndoprylu zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo nie wykazały właściwości genotoksycznych. Oznacza to, że substancja ta nie wykazuje zdolności do powodowania zmian w materiale genetycznym komórek.³

Peryndopryl – wpływ na reprodukcję

Badania dotyczące toksycznego wpływu peryndoprylu na reprodukcję zostały przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych: szczurach, myszach, królikach oraz małpach. Wyniki tych badań nie wykazały bezpośredniego potencjału embriotoksycznego ani teratogennego dla samego peryndoprylu. Należy jednak podkreślić, że inhibitory konwertazy angiotensyny jako grupa farmakologiczna mogą powodować działania niepożądane w późnym okresie rozwoju płodowego. Działania te obejmują:⁴

• Zgon płodu
• Powstawanie wad wrodzonych u gryzoni i królików
• Zmiany patologiczne w nerkach
• Zwiększoną umieralność około- i poporodową

Peryndopryl – potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały potencjału rakotwórczego peryndoprylu, co sugeruje niskie ryzyko onkogenne związane z tą substancją czynną.⁵

Peryndopryl – wpływ na płodność

Badania przedkliniczne wykazały, że peryndopryl nie zaburza płodności ani u samców, ani u samic szczurów, co sugeruje brak negatywnego wpływu tej substancji na zdolność do rozrodu.⁶

Amlodypina – badania rakotwórczości

Badania potencjału rakotwórczego amlodypiny zostały przeprowadzone na szczurach i myszach, którym przez dwa lata podawano substancję w pokarmie. Zastosowano trzy różne stężenia odpowiadające dziennym dawkom 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Wyniki tych badań nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie amlodypiny. Warto zaznaczyć, że największa testowana dawka miała następujące odniesienie do dawek klinicznych:⁷

• Dla myszy – zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej wynoszącej 10 mg na dobę (przeliczenie na podstawie mg/m²)
• Dla szczurów – dwukrotnie wyższa od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej

Największa testowana dawka znajdowała się na granicy maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, natomiast w przypadku szczurów była poniżej tej granicy.

Amlodypina – badania mutagenności

Przeprowadzone badania mutagenności amlodypiny nie wykazały skutków związanych ze stosowaniem leku, zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomowym. Dane te sugerują brak potencjału genotoksycznego amlodypiny.⁸

Amlodypina – wpływ na reprodukcję

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały, że antagoniści wapnia, do których należy amlodypina, wykazują u kilku gatunków zwierząt:⁹

• Działanie toksyczne na zarodek
• Działanie teratogenne, zwłaszcza w postaci zniekształceń dystalnych części szkieletu

Amlodypina – wpływ na płodność

W badaniach przedklinicznych nie odnotowano wpływu na płodność szczurów leczonych amlodypiną w schemacie:¹⁰

• Samce – podawanie leku przez 64 dni przed kryciem
• Samice – podawanie leku przez 14 dni przed kryciem
• Dawki do 10 mg/kg/dobę (8-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, na podstawie przeliczenia mg/kg)

Jednakże w innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (przeliczenie na podstawie mg/kg), zaobserwowano następujące zmiany:¹¹

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Obniżenie poziomu testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości spermy
• Zmniejszenie liczby dojrzałych plemników
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Amlodypina – wpływ na poród i przeżywalność młodych

Badania rozrodczości przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały istotne efekty przy stosowaniu dawek znacząco przekraczających dawki terapeutyczne dla ludzi. Przy dawkach około 50-krotnie większych niż maksymalne zalecane dawki dla ludzi (przeliczenie na podstawie mg/kg) zaobserwowano:¹²

• Opóźniony termin porodu
• Dłuższy czas trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność młodych

Należy zaznaczyć, że wszystkie powyższe przeliczenia dawek były wykonane przy założeniu masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.¹³