Właściwości farmakodynamiczne leku Amlessa

Amlessa należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia (kod ATC: C09BB04). Lek ten łączy w sobie dwie substancje czynne: peryndopryl i amlodypinę, które dzięki komplementarnym mechanizmom działania zapewniają skuteczną kontrolę ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem.¹

Peryndopryl – mechanizm działania

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który odpowiada za przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II. Konwertaza angiotensyny, będąca egzopeptydazą, nie tylko umożliwia konwersję angiotensyny I do substancji zwężającej naczynia krwionośne (angiotensyny II), ale również powoduje degradację bradykininy – substancji rozszerzającej naczynia – do nieaktywnego heptapeptydu. Zahamowanie ACE prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co w konsekwencji zwiększa aktywność reniny w osoczu (poprzez zahamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego na uwalnianie reniny) oraz zmniejsza wydzielanie aldosteronu.²

Ponieważ ACE inaktywuje bradykininę, inhibicja ACE skutkuje zwiększeniem aktywności zarówno krążących, jak i miejscowych układów kalikreina-kinina (jak również aktywacją układu prostaglandyn). Jest prawdopodobne, że ten mechanizm uczestniczy w działaniu hipotensyjnym inhibitorów ACE oraz jest częściowo odpowiedzialny za niektóre działania niepożądane, takie jak kaszel.³

Warto podkreślić, że peryndopryl działa poprzez swój czynny metabolit – peryndoprylat. Inne metabolity peryndoprylu nie wykazują działania hamującego ACE w warunkach in vitro.⁴

Peryndopryl – efekty hemodynamiczne

Peryndopryl wykazuje skuteczność we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Podczas terapii obserwuje się obniżenie zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego, niezależnie od pozycji ciała pacjenta (leżącej czy stojącej).⁵

Mechanizm działania hipotensyjnego peryndoprylu polega na zmniejszeniu obwodowego oporu naczyniowego, co bezpośrednio prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego. W rezultacie zwiększa się obwodowy przepływ krwi, co istotne – bez wpływu na częstość akcji serca.⁶

Terapia peryndoprylem zazwyczaj skutkuje zwiększeniem przepływu krwi przez nerki, natomiast współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) pozostaje zwykle bez zmian, co świadczy o korzystnym profilu bezpieczeństwa nerkowego.⁷

Peryndopryl – profil farmakodynamiczny

Charakterystyczny profil działania peryndoprylu obejmuje:

• Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe występujące po 4-6 godzinach od podania pojedynczej dawki i utrzymujące się przez co najmniej 24 godziny, przy czym minimalne działanie stanowi około 87-100% działania maksymalnego⁸
• Szybkie obniżenie ciśnienia tętniczego, z normalizacją wartości u pacjentów reagujących na leczenie w ciągu miesiąca terapii⁹
• Utrzymywanie się efektu terapeutycznego bez rozwoju tachyfilaksji¹⁰
• Brak efektu z odbicia po przerwaniu leczenia¹¹
• Zmniejszenie przerostu lewej komory serca¹²

Dodatkowo, peryndopryl wykazuje potwierdzone działanie rozszerzające naczynia krwionośne u ludzi. Poprawia elastyczność dużych tętnic oraz zmniejsza stosunek grubości ściany do światła naczynia w małych tętnicach, co ma istotne znaczenie dla długoterminowej kontroli ciśnienia tętniczego i zmniejszenia powikłań sercowo-naczyniowych.¹³

Badanie kliniczne EUROPA

Skuteczność peryndoprylu u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową została potwierdzona w wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniu EUROPA (European trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease). Było to randomizowane, kontrolowane placebo badanie z użyciem podwójnie ślepej próby, trwające 4 lata.¹⁴

W badaniu wzięło udział 12 218 pacjentów powyżej 18. roku życia, których przydzielono losowo do grupy otrzymującej 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) (n=6110) lub do grupy otrzymującej placebo (n=6108). Badana populacja wykazywała objawy choroby wieńcowej bez klinicznych objawów przedmiotowych niewydolności serca. Łącznie 90% pacjentów przebyło wcześniej zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych.¹⁵

Większość uczestników badania otrzymywało peryndopryl jako uzupełnienie standardowej terapii obejmującej inhibitory płytek, leki obniżające stężenie lipidów i leki beta-adrenolityczne.¹⁶

Głównym kryterium oceny skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego i/lub zatrzymanie akcji serca z pomyślną resuscytacją. Wyniki badania jednoznacznie wykazały, że stosowanie peryndoprylu z tert-butyloaminą w dawce 8 mg (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę powodowało znaczące bezwzględne zmniejszenie ryzyka wystąpienia głównego punktu końcowego o 1,9%, co przekłada się na względne zmniejszenie ryzyka o 20% (95% CI [9,4; 28,6], p<0,001).<sup data-drug="Amlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego i (lub) zatrzymanie akcji serca z pomyślną resuscytacją. Stosowanie peryndoprylu z tert-butyloaminą w dawce 8 mg (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę powodowało znaczące bezwzględne zmniejszenie ryzyka wystąpienia głównego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p17

Szczególnie wysoką skuteczność peryndoprylu zaobserwowano u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie, u których odnotowano bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 2,2%, odpowiadające względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6], p<0,001) w odniesieniu do głównego punktu końcowego, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.<sup data-drug="Amlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie obserwowano bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 2,2%, odpowiadające względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p18

Badania dotyczące jednoczesnego podawania inhibitorów ACE i sartanów

Przeprowadzono dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes), które oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁹

Badanie ONTARGET objęło pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²⁰

Wyniki obu badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu terapii skojarzonej na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Przeciwnie, zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.²¹

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych różnych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, powyższe wyniki mają zastosowanie również do innych leków z tych grup. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²²

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.²³

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie przyjmującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Ponadto, w grupie leczonej aliskirenem odnotowano częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek, względem grupy placebo.²⁴

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest antagonistą wapnia, który hamuje napływ jonów wapnia do mięśni serca i naczyń. Jej działanie przeciwnadciśnieniowe wynika z bezpośredniego działania zwiotczającego mięśnie gładkie naczyń.²⁵

Mechanizm łagodzenia dławicy przez amlodypinę nie jest w pełni poznany, ale opiera się na dwóch głównych działaniach:

1. Amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe, co zmniejsza całkowity opór obwodowy (afterload), który musi być pokonany przez serce. To odciążenie serca zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy oraz zapotrzebowanie na tlen.²⁶
2. Prawdopodobnie amlodypina rozszerza również główne tętnice wieńcowe oraz tętniczki wieńcowe. Rozszerzenie naczyń zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego, co jest szczególnie ważne u pacjentów z napadem dławicy typu Prinzmetala.²⁷

Amlodypina – efekty kliniczne

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie amlodypiny raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej) w okresie 24 godzin, co umożliwia wygodne dawkowanie i poprawia współpracę pacjenta.²⁸

W przypadku pacjentów z dławicą, podawanie amlodypiny raz na dobę przynosi wymierne korzyści kliniczne w postaci:

• Wydłużenia całkowitego czasu wysiłku²⁹
• Wydłużenia czasu do wystąpienia bólu dławicowego³⁰
• Wydłużenia czasu do obniżenia o 1 mm odcinka ST w zapisie EKG³¹
• Zmniejszenia zarówno częstości napadów dławicowych, jak i zużycia glicerolu triazotanu (nitrogliceryny)³²

Istotną zaletą amlodypiny jest brak niepożądanych działań metabolicznych oraz brak wpływu na stężenie lipidów w osoczu, co umożliwia jej bezpieczne stosowanie u pacjentów ze współistniejącymi schorzeniami, takimi jak astma, cukrzyca i dna moczanowa.³³

Badanie ALLHAT

Badanie ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) miało na celu porównanie skuteczności nowszych leków (amlodypiny lub inhibitora ACE) stosowanych jako leki pierwszego rzutu z tiazydowymi lekami moczopędnymi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym łagodnym do umiarkowanego.³⁴

Wyniki badania wykazały, że nie było istotnych różnic w działaniu na układ sercowo-naczyniowy pomiędzy leczeniem amlodypiną a tiazydowymi lekami moczopędnymi, co potwierdza skuteczność amlodypiny w prewencji powikłań sercowo-naczyniowych.³⁵

Amlodypina w populacji pediatrycznej

Przeprowadzono badanie z udziałem 268 dzieci w wieku 6-17 lat, głównie z nadciśnieniem wtórnym, w którym porównywano działanie amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg z placebo. Wyniki jednoznacznie wykazały, że obie dawki amlodypiny obniżały ciśnienie skurczowe znacznie bardziej niż placebo. Warto zaznaczyć, że różnica w efekcie hipotensyjnym między dwiema dawkami amlodypiny nie była istotna statystycznie.³⁶

Należy jednak podkreślić, że nie badano długoterminowego wpływu amlodypiny na wzrost, dojrzewanie płciowe oraz ogólny rozwój dzieci. Nie ustalono również długoterminowego wpływu leczenia amlodypiną w dzieciństwie na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej w okresie dorosłości, co stanowi istotną lukę w wiedzy dotyczącej bezpieczeństwa długotrwałego stosowania tego leku u dzieci.³⁷

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Lek Amlessa, zawierający peryndopryl i amlodypinę, łączy dwa komplementarne mechanizmy działania hipotensyjnego. Peryndopryl, jako inhibitor ACE, blokuje układ renina-angiotensyna-aldosteron oraz zwiększa stężenie bradykininy, prowadząc do rozszerzenia naczyń krwionośnych i zmniejszenia obciążenia następczego serca. Amlodypina, jako antagonista wapnia, bezpośrednio rozszerza naczynia krwionośne, hamując napływ jonów wapnia do komórek mięśni gładkich naczyń.

Obie substancje czynne wykazują udowodnioną skuteczność w badaniach klinicznych. Peryndopryl, co potwierdzono w badaniu EUROPA, znacząco zmniejsza ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową. Amlodypina, której skuteczność udokumentowano m.in. w badaniu ALLHAT, skutecznie obniża ciśnienie tętnicze i łagodzi objawy dławicy piersiowej.

Połączenie tych dwóch substancji w jednym preparacie zapewnia synergistyczne działanie hipotensyjne, co umożliwia skuteczną kontrolę ciśnienia tętniczego przy niższych dawkach poszczególnych składników, zmniejszając jednocześnie ryzyko działań niepożądanych.