Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Amiodaron, jako substancja o długim okresie półtrwania, wchodzi w liczne, często poważne interakcje z wieloma grupami leków. Należy pamiętać, że ze względu na farmakokinetykę amiodaronu, interakcje mogą utrzymywać się nawet przez kilka miesięcy po zakończeniu terapii tym lekiem.¹

Mechanizm interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych

Amiodaron oraz jego metabolit deetyloamiodaron wykazują działanie hamujące wobec wielu izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6) oraz glikoproteiny P, co może prowadzić do zwiększonego narażenia na substraty tych enzymów.² Szczególnie istotne są interakcje farmakodynamiczne z lekami wydłużającymi odstęp QT lub wywołującymi zaburzenia rytmu typu torsade de pointes, gdyż mogą one prowadzić do potencjalnie zagrażających życiu arytmii.

Leki przeciwwskazane podczas terapii amiodaronem

Stosowanie amiodaronu jest bezwzględnie przeciwwskazane w połączeniu z lekami mogącymi wywoływać zaburzenia rytmu typu torsade de pointes.³ Do tej grupy należą:

• Leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, dyzopiramid, prokainamid), sotalol, bretylium, beprydyl⁴
• Antybiotyki podawane dożylnie: erytromycyna, kotrimoksazol, pentamidyna⁵
• Leki przeciwpsychotyczne: chloropromazyna, tiorydazyna, flufenazyna, pimozyd, haloperydol, amisulpiryd, sertindol⁶
• Preparaty litu i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. doksepina, amitryptylina)⁷
• Niektóre leki przeciwhistaminowe: terfenadyna, astemizol, mizolastyna⁸
• Leki przeciwmalaryczne: chinina, chlorochina, meflochina, halofantryna, winkamina⁹
• Cyzapryd i niektóre neuroleptyki¹⁰

Leki wymagające ostrożności podczas terapii amiodaronem

Podczas jednoczesnego podawania amiodaronu i innych leków wydłużających odstęp QT należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka u każdego pacjenta, gdyż może wystąpić zwiększone ryzyko zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Konieczne jest monitorowanie EKG pod kątem wydłużenia odstępu QT.¹¹

Należy unikać podawania fluorochinolonów u pacjentów otrzymujących amiodaron.¹²

Leki zwalniające rytm serca

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania amiodaronu z lekami zwalniającymi rytm serca lub wywołującymi zaburzenia automatyzmu lub przewodzenia. Leki beta-adrenolityczne oraz antagoniści wapnia spowalniające rytm serca (werapamil, diltiazem) mogą powodować znaczną bradykardię i zaburzenia przewodzenia.¹³

Interakcje z sofosbuwirem

Jednoczesne podawanie amiodaronu z lekami zawierającymi sofosbuwir może prowadzić do poważnej, objawowej bradykardii. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się ścisłe monitorowanie pracy serca pacjenta.¹⁴

Leki mogące wywołać hipokaliemię

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania amiodaronu z drażniącymi lekami przeczyszczającymi wywołującymi hipokaliemię, ponieważ zwiększa to ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Należy stosować leki przeczyszczające z innej grupy.¹⁵

Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu amiodaronu z lekami mogącymi wywołać hipokaliemię i/lub hipomagnezemię, takimi jak:¹⁶

• Leki moczopędne
• Kortykosteroidy (gliko- i mineralo-) stosowane ogólnoustrojowo
• Tetrakozaktyd
• Amfoterycyna B podawana dożylnie

W takich przypadkach należy zapobiegać wystąpieniu hipokaliemii, a w razie jej stwierdzenia, niezwłocznie uzupełnić niedobór potasu oraz monitorować odstęp QT. W przypadku zaburzeń rytmu typu torsade de pointes należy wdrożyć stymulację komorową, można również podać magnez w infuzji dożylnej.¹⁷

Znieczulenie ogólne

U pacjentów poddawanych znieczuleniu ogólnemu, którzy jednocześnie przyjmują amiodaron, obserwowano potencjalnie ciężkie powikłania:¹⁸

• Bradykardię niereagującą na podanie atropiny
• Niedociśnienie
• Zaburzenia przewodzenia
• Zmniejszenie pojemności minutowej serca

Zgłaszano również bardzo rzadkie przypadki ciężkich powikłań oddechowych, czasami prowadzących do zgonu, występujące zwykle bezpośrednio po zakończeniu zabiegu chirurgicznego (zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych). Może być to związane z interakcją z tlenem podawanym w dużym stężeniu. Przed zabiegiem chirurgicznym należy poinformować anestezjologa o stosowaniu amiodaronu.¹⁹

Substraty glikoproteiny P

Amiodaron jest inhibitorem glikoproteiny P. Jednoczesne stosowanie amiodaronu z substratami glikoproteiny P wiąże się ze zwiększeniem narażenia organizmu na te substraty.²⁰

Glikozydy naparstnicy

Stosowanie amiodaronu u pacjentów leczonych długotrwale digoksyną może spowodować zwiększenie stężenia digoksyny we krwi i wywołać objawy jej przedawkowania:²¹

• Zaburzenia czynności węzła zatokowego
• Zaburzenia automatyzmu (nadmierna bradykardia)
• Zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego (działanie synergiczne)

Zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu jest skutkiem zmniejszenia jej klirensu. Należy monitorować EKG oraz stężenie digoksyny w osoczu, a także obserwować pacjenta pod kątem objawów klinicznych toksyczności glikozydów naparstnicy. Może być konieczne dostosowanie dawki glikozydów naparstnicy.²²

Dabigatran

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu z dabigatranem ze względu na ryzyko krwawienia. Może być konieczne dostosowanie dawki dabigatranu zgodnie z jego wskazaniami.²³

Substraty CYP2C9

Amiodaron zwiększa stężenie substratów izoenzymu CYP2C9 w osoczu, takich jak warfaryna lub fenytoina, przez hamowanie izoenzymu 2C9 cytochromu P450.²⁴

Warfaryna: Skojarzenie warfaryny i amiodaronu może nasilać działanie doustnego leku przeciwzakrzepowego, powodując ryzyko krwawienia. Konieczne jest ścisłe monitorowanie czasu protrombinowego (międzynarodowy współczynnik znormalizowany – INR), aby dostosować doustne dawki leków przeciwzakrzepowych, zarówno podczas leczenia amiodaronem, jak i po zakończeniu leczenia amiodaronem.²⁵

Fenytoina: Skojarzenie fenytoiny i amiodaronu może prowadzić do przedawkowania fenytoiny, wywołując objawy neurologiczne. Należy ściśle monitorować stan kliniczny pacjenta i natychmiast po wystąpieniu pierwszych objawów przedawkowania zmniejszyć dawkę fenytoiny oraz oznaczyć stężenie fenytoiny w osoczu.²⁶

Substraty CYP2D6

Flekainid: Jednoczesne stosowanie amiodaronu i flekainidu powoduje zwiększenie stężenia flekainidu w osoczu na skutek hamowania izoenzymu 2D6 cytochromu P450. Dlatego należy dostosować dawkowanie flekainidu.²⁷

Substraty CYP3A4

Jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez cytochrom CYP3A4 i amiodaronu, inhibitora CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu i wystąpienie ich toksyczności.²⁸

Cyklosporyna: Jednoczesne stosowanie z amiodaronem może powodować zwiększenie stężenia cyklosporyny w osoczu. Należy dostosować dawkę cyklosporyny.²⁹

Fentanyl: Jednoczesne stosowanie z amiodaronem może nasilać działanie fentanylu i zwiększać ryzyko jego toksycznego działania.³⁰

Statyny: Podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu ze statynami metabolizowanymi przez CYP3A4, takimi jak symwastatyna, atorwastatyna i lowastatyna, występuje zwiększone ryzyko toksycznego wpływu na układ mięśniowy (np. rabdomioliza). Zaleca się stosowanie statyn nie metabolizowanych przez CYP3A4 podczas leczenia amiodaronem.³¹

Inne leki metabolizowane przez CYP3A4 wymagające ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu z amiodaronem:³²

• Lidokaina
• Syrolimus, takrolimus
• Syldenafil
• Midazolam, triazolam
• Dihydroergotamina, ergotamina
• Kolchicyna

Wpływ innych produktów leczniczych na amiodaron

Inhibitory CYP3A4 oraz CYP2C8 mogą potencjalnie hamować metabolizm amiodaronu i zwiększać narażenie na tę substancję. Zaleca się unikanie inhibitorów CYP3A4 (np. soku grejpfrutowego oraz pewnych leków) podczas leczenia amiodaronem.³³

Interakcje amiodaronu z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu podczas terapii amiodaronem może prowadzić do potencjalnych zagrożeń dla zdrowia pacjenta. Interakcje te mogą przebiegać na kilku płaszczyznach:

Mechanizm interakcji z alkoholem

Mechanizm interakcji między amiodaronem a alkoholem polega na:

• Potencjalnym nasileniu działania depresyjnego alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy
• Zwiększeniu ryzyka hepatotoksyczności, ponieważ zarówno amiodaron, jak i alkohol mogą niekorzystnie wpływać na funkcję wątroby
• Możliwym nasileniu efektu hipotensyjnego, zwłaszcza przy zmianie pozycji ciała (niedociśnienie ortostatyczne)
• Zwiększonym ryzyku zaburzeń rytmu serca, szczególnie u osób z istniejącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego

Rekomendacje dotyczące spożywania alkoholu

Ze względu na powyższe zagrożenia, zaleca się:

• Ograniczenie lub całkowite zaprzestanie spożywania alkoholu podczas terapii amiodaronem
• Szczególną ostrożność przy prowadzeniu pojazdów i obsłudze maszyn, gdyż jednoczesne przyjmowanie alkoholu i amiodaronu może nasilać zaburzenia koncentracji i koordynacji
• Skonsultowanie z lekarzem każdego przypadku planowanego spożycia alkoholu, zwłaszcza u pacjentów z chorobami wątroby lub innymi schorzeniami układu sercowo-naczyniowego

Tabela interakcji amiodaronu z innymi lekami