Właściwości farmakokinetyczne
Ambrisentan Accord 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku

Właściwości farmakokinetyczne ambrisentanu obejmują szereg procesów związanych z jego losami w organizmie, począwszy od wchłaniania po eliminację. Poznanie tych procesów jest kluczowe dla zrozumienia działania leku i jego stosowania w praktyce klinicznej.¹

Wchłanianie

Ambrisentan charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest zazwyczaj po około 1,5 godziny od podania, niezależnie od tego, czy lek jest przyjmowany na czczo, czy po posiłku.² Wartości Cmax oraz pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek terapeutycznych.³

Stan stacjonarny leku w organizmie jest zazwyczaj osiągany po 4 dniach regularnego podawania.⁴ Badania nad wpływem pokarmu wykazały, że wysokotłuszczowy posiłek może obniżyć Cmax o około 12%, natomiast nie wpływa on na AUC. Zmniejszenie to nie ma istotnego znaczenia klinicznego, dlatego ambrisentan może być przyjmowany zarówno podczas posiłków, jak i niezależnie od nich.⁵

Dystrybucja

Ambrisentan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym średnio 98,8%. Co istotne, wiązanie to jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 0,2 do 20 mikrogramów/ml.⁶ Lek wiąże się przede wszystkim z albuminami (96,5%), a w mniejszym stopniu z glikoproteiną kwaśną alfa1.⁷

Dystrybucja ambrisentanu w erytrocytach jest niewielka, ze średnim wskaźnikiem krew:osocze wynoszącym 0,57 u mężczyzn i 0,61 u kobiet.⁸

Metabolizm

Ambrisentan jest niesulfonamidowym antagonistą receptora endoteliny (ERA), należącym do pochodnych kwasu propionowego.⁹ Metabolizm leku zachodzi poprzez dwa główne procesy:

1. Glukuronidacja przez kilka izoenzymów UGT (UGT1A9S, UGT2B7S i UGT1A3S), prowadząca do powstania glukuronidu ambrisentanu (13%).¹⁰
2. Utlenianie, głównie przy udziale CYP3A4, a w mniejszym stopniu przez CYP3A5 i CYP2C19, prowadzące do powstania 4-hydroksymetyloambrisentanu (21%), który następnie ulega glukuronidacji do glukuronidu 4-hydroksymetyloambrisentanu (5%).¹¹

Należy zauważyć, że powinowactwo 4-hydroksymetyloambrisentanu do ludzkiego receptora endoteliny jest 65 razy mniejsze niż ambrisentanu. W stężeniach występujących w osoczu (około 4% w stosunku do macierzystego ambrisentanu), metabolit ten prawdopodobnie nie ma istotnego wpływu na aktywność farmakologiczną leku.¹²

Interakcje związane z metabolizmem

Badania in vitro wykazały, że ambrisentan w stężeniu 300 μM powodował zahamowanie aktywności enzymów UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 w stopniu mniejszym niż 50% (do 30%), a także enzymów cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (do 25%).¹³ Jednak w stężeniach istotnych klinicznie (Cmax w surowicy do 3,2 μM), ambrisentan nie powinien znacząco wpływać na aktywność tych enzymów.¹⁴

W warunkach in vitro ambrisentan nie wykazuje istotnego hamującego działania na białka transportujące u ludzi, w tym transport zależny od glikoproteiny-P (Pgp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 i NTCP, gdy występuje w stężeniach klinicznie istotnych.¹⁵ Ponadto, lek nie indukuje ekspresji białek Pgp, BSEP ani MRP2 w hepatocytach szczurzych.¹⁶

Interakcje z innymi lekami

Przeprowadzono szereg badań interakcji ambrisentanu z innymi lekami:

• Warfaryna: Ambrisentan w stanie stacjonarnym (10 mg raz na dobę) nie wykazywał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę i farmakodynamikę pojedynczej dawki warfaryny (25 mg), ocenianych na podstawie czasu protrombinowego (PT) i wskaźnika INR. Podobnie warfaryna nie wpływała na farmakokinetykę ambrisentanu.¹⁷
• Syldenafil: Po 7-dniowym podawaniu syldenafilu (20 mg trzy razy na dobę) i ambrisentanu (10 mg raz na dobę) zaobserwowano jedynie 13% wzrost Cmax syldenafilu, bez innych zmian parametrów farmakokinetycznych syldenafilu, N-demetylosyldenafilu ani ambrisentanu. Ten niewielki wzrost Cmax syldenafilu nie jest uznawany za istotny klinicznie.¹⁸
• Tadalafil: Ambrisentan w stanie stacjonarnym (10 mg raz na dobę) nie wywierał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę tadalafilu. Podobnie, tadalafil w stanie stacjonarnym (40 mg raz na dobę) nie wpływał na farmakokinetykę ambrisentanu.¹⁹
• Ketokonazol: Podawanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę) zwiększało ekspozycję na ambrisentan (10 mg) ocenianą na podstawie AUC(0-inf) o 35% i Cmax o 20%. Jednakże taka zmiana ekspozycji nie wydaje się mieć istotnego znaczenia klinicznego.²⁰
• Cyklosporyna A: Jednoczesne podawanie cyklosporyny A (100-150 mg dwa razy na dobę) i ambrisentanu (5 mg raz na dobę) powodowało wzrost Cmax i AUC(0-τ) ambrisentanu odpowiednio o 48% i 121%. W związku z tym, u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży o masie ciała ≥50 kg dawkę ambrisentanu należy ograniczyć do 5 mg raz na dobę, a u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥20 do <50 kg do 2,5 mg raz na dobę podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną A. Wielokrotne dawki ambrisentanu nie wpływały natomiast na ekspozycję na cyklosporynę A.<sup data-drug="Ambrisentan Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U zdrowych ochotników badano wpływ powtarzanych dawek cyklosporyny A (100 – 150 mg dwa razy na dobę) na farmakokinetykę ambrisentanu (w dawce 5 mg raz na dobę) w stanie stacjonarnym oraz wpływ powtarzanych dawek ambrisentanu (5 mg raz na dobę) na farmakokinetykę cyklosporyny A (100 – 150 mg dwa razy na dobę) w stanie stacjonarnym. Po podaniu wielokrotnych dawek cyklosporyny A, wartości Cmax i AUC(0- τ) dla ambrisentanu zwiekszyły się (odpowiednio o 48% i 121%). W związku z tym, podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną A, u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży o masie ciała ≥50 kg dawkę ambrisentanu należy ograniczyć do 5 mg raz na dobę; a u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥20 do 21
• Ryfampicyna: Po podaniu początkowych dawek ryfampicyny (600 mg raz na dobę) obserwowano przemijające zwiększenie AUC(0-τ) ambrisentanu (10 mg raz na dobę) o 121% i 116% odpowiednio po pierwszej i drugiej dawce ryfampicyny, prawdopodobnie z powodu hamowania OATP. Jednak do 8. dnia nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu wielokrotnych dawek ryfampicyny na ekspozycję na ambrisentan. Zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów przyjmujących ambrisentan, u których rozpoczęto leczenie ryfampicyną.²²
• Digoksyna: Powtarzane dawki ambrisentanu (10 mg) powodowały niewielkie zwiększenie AUC0-last i Cmax digoksyny (wzrost o 29%). Zwiększenie ekspozycji na digoksynę nie zostało uznane za klinicznie istotne i nie wymaga dostosowywania dawek digoksyny.²³
• Doustny środek antykoncepcyjny: 12-dniowe podawanie ambrisentanu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki etynyloestradiolu i noretindronu, składników doustnego środka antykoncepcyjnego. Wartości Cmax i AUC(0–∞) były nieco zmniejszone dla etynyloestradiolu (odpowiednio o 8% i 4%) oraz nieco zwiększone dla noretindronu (odpowiednio o 13% i 14%). Zmiany te były niewielkie i prawdopodobnie nie mają znaczenia klinicznego.²⁴

Eliminacja

Ambrisentan i jego metabolity są wydalane głównie z żółcią po metabolizmie wątrobowym i/lub pozawątrobowym. Około 22% podanej doustnie dawki jest wydalane z moczem, z czego 3,3% stanowi niezmieniony ambrisentan.²⁵ Okres półtrwania ambrisentanu w osoczu u ludzi wynosi od 13,6 do 16,5 godziny.²⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dorośli (zróżnicowanie ze względu na płeć i wiek)

Na podstawie wyników populacyjnej analizy farmakokinetycznej przeprowadzonej u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z PAH wykazano, że farmakokinetyka ambrisentanu nie jest w istotny sposób zależna od płci lub wieku pacjenta.²⁷

Dzieci i młodzież

Dostępne są ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania ambrisentanu u pacjentów pediatrycznych. Ocenę farmakokinetyki przeprowadzono u pacjentów w wieku od 8 do ukończenia 18. roku życia w badaniu klinicznym AMB112529.²⁸

Farmakokinetyka ambrisentanu po podaniu doustnym u pacjentów z PAH w wieku od 8 do ukończenia 18. roku życia była zasadniczo zgodna z farmakokinetyką u dorosłych, po uwzględnieniu masy ciała.²⁹ Oparte na modelu ekspozycje w stanie stacjonarnym (AUCss) dla małych i dużych dawek, dla wszystkich przedziałów wagowych pacjentów, mieściły się między 5. i 95. percentylem historycznej ekspozycji u dorosłych odpowiednio przy dawce 5 mg i 10 mg.³⁰

Zaburzenia czynności nerek

Metabolizm ambrisentanu nie jest w istotnym stopniu uzależniony od przemian nerkowych ani klirensu nerkowego.³¹ Przeprowadzona populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że klirens kreatyniny jest zmienną statystycznie istotnie wpływającą na klirens ambrisentanu po podaniu doustnym.³² Jednak skala spadku klirensu po podaniu doustnym jest niewielka (20-40%) u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego.³³ Niemniej u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek zaleca się zachowanie ostrożności.³⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Główne szlaki metabolizmu ambrisentanu to glukuronidacja i utlenianie z następczym wydalaniem z żółcią, dlatego można oczekiwać, że zaburzenie czynności wątroby zwiększy ekspozycję (Cmax i AUC) na ambrisentan.³⁵

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej zaobserwowano, że klirens po podaniu doustnym zmniejsza się wraz ze zwiększeniem stężenia bilirubiny. Wpływ stężenia bilirubiny jest jednak umiarkowany – u pacjenta z podwyższonym stężeniem bilirubiny wynoszącym 4,5 mg/dl klirens ambrisentanu po podaniu doustnym byłby niższy o około 30% w porównaniu z typowym pacjentem, u którego stężenie bilirubiny wynosi 0,6 mg/dl.³⁶

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki ambrisentanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (z marskością wątroby lub bez). Dlatego nie należy rozpoczynać leczenia ambrisentanem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub istotnym klinicznie podwyższeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych (ponad 3-krotnie przekraczającym górną granicę normy, >3 x GGN).^{3 x GGN).”>37}

Wpływ ambrisentanu na ciśnienie tętnicze

Podczas leczenia ambrisentanem obserwowano zmniejszenie wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni, średnie obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w chwili zakończenia badania, oceniane względem wartości wyjściowych, wynosiło odpowiednio 3 mm Hg i 4,2 mm Hg.³⁸ W długoterminowym badaniu ARIES-E średnie obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego utrzymywało się podczas leczenia ambrisentanem do 4 lat.³⁹