Właściwości farmakodynamiczne
Ambrisentan Accord 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Ambrisentan Accord

Ambrisentan Accord należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnadciśnieniowych, oznaczonej kodem ATC: C02KX02. Jest to lek stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH), wykazujący specyficzne działanie na receptory endoteliny, które odgrywają kluczową rolę w patofizjologii tego schorzenia.¹

Mechanizm działania

Ambrisentan jest selektywnym antagonistą receptora endoteliny A (ETA), aktywnym po podaniu doustnym, należącym do grupy pochodnych kwasu propionowego. Wykazuje on około 4000-krotnie większą selektywność w stosunku do receptorów ETA niż do receptorów ETB. Ta wysoka selektywność ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ pozwala na zachowanie korzystnych efektów związanych z receptorami ETB.²

Działanie ambrisentanu polega na blokowaniu podtypu receptorów ETA, występujących głównie na komórkach mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych i miocytach mięśnia sercowego. Blokada ta zapobiega aktywacji drugiego układu przekaźników zachodzącego przy udziale endoteliny, co w konsekwencji hamuje skurcz naczyń i proliferację komórek mięśni gładkich.³

Dzięki wysokiej selektywności ambrisentanu wobec receptorów ETA w porównaniu z ETB, zachowane zostaje zachodzące z udziałem receptorów ETB wytwarzanie substancji powodujących rozkurcz naczyń, takich jak tlenek azotu i prostacyklina. Ta właściwość odróżnia ambrisentan od nieselektywnych antagonistów receptorów endoteliny i może przyczyniać się do jego korzystnego profilu działania.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna ambrisentanu została potwierdzona w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych fazy 3 kontrolowanych placebo – ARIES-1 (201 pacjentów) i ARIES-2 (192 pacjentów). W badaniach tych oceniano różne dawki ambrisentanu (2,5 mg, 5 mg i 10 mg) w porównaniu do placebo. Lek był dołączany do stosowanego przez pacjentów leczenia wspomagającego/podstawowego, które mogło obejmować digoksynę, leki przeciwzakrzepowe, diuretyki, tlenoterapię i leki rozkurczające naczynia (blokery kanału wapniowego, inhibitory konwertazy).⁵

Do badań kwalifikowano pacjentów z idiopatycznym PAH lub z PAH związanym z chorobami tkanki łącznej (PAH-CTD). Większość uczestników znajdowała się w klasie czynnościowej II (38,4%) lub III (55,0%) według klasyfikacji WHO. Pacjenci z rozpoznaną wcześniej chorobą wątroby (marskość lub klinicznie istotne zwiększenie aktywności aminotransferaz) oraz osoby stosujące inne leczenie PAH (np. prostanoidy) zostali wykluczeni z badań.⁶

Poprawa wydolności wysiłkowej jako pierwszorzędowy punkt końcowy

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach fazy 3 była poprawa wydolności wysiłkowej oceniana na podstawie zmiany odległości pokonywanej podczas 6-minutowego testu marszu (6MWD) po 12 tygodniach w stosunku do wyniku wyjściowego. W obu badaniach leczenie każdą z dawek ambrisentanu skutkowało istotną poprawą tego parametru.⁷

Szczegółowe wyniki badań dowodzą, że:

• W badaniu ARIES-1 poprawa średniego wyniku 6MWD względem placebo w grupie otrzymującej dawkę 5 mg w tygodniu 12 wynosiła 30,6 m (95% CI: od 2,9 do 58,3; p=0,008)<sup data-drug="Ambrisentan Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach ARIES-1 i 2 poprawa średniego wyniku 6MWD względem placebo w grupie otrzymującej dawkę 5 mg w tygodniu 12 wynosiła odpowiednio 30,6 m (95% CI: od 2,9 do 58,3; p=0,008) oraz 59,4 m (95% CI: 29,6 to 89,3; p8
• W badaniu ARIES-2 poprawa średniego wyniku 6MWD względem placebo w grupie otrzymującej dawkę 5 mg w tygodniu 12 wynosiła 59,4 m (95% CI: 29,6 do 89,3; p<0,001)<sup data-drug="Ambrisentan Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach ARIES-1 i 2 poprawa średniego wyniku 6MWD względem placebo w grupie otrzymującej dawkę 5 mg w tygodniu 12 wynosiła odpowiednio 30,6 m (95% CI: od 2,9 do 58,3; p=0,008) oraz 59,4 m (95% CI: 29,6 to 89,3; p9
• W badaniu ARIES-1 poprawa średniego wyniku 6MWD względem placebo w grupie otrzymującej dawkę 10 mg w tygodniu 12 wynosiła 51,4 m (95% CI: od 26,6 do 76,2; p<0,001)<sup data-drug="Ambrisentan Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu ARIES-1 poprawa średniego wyniku 6MWD względem placebo w grupie otrzymującej dawkę 10 mg w tygodniu 12 wynosiła 51,4 m (95% CI: od 26,6 do 76,2; p10

W połączonej analizie badań III fazy (ARIES-C) wykazano, że średnia poprawa wyniku 6MWD w porównaniu do placebo wynosiła 44,6 m (95% CI: od 24,3 do 64,9; p<0,0001) w grupie dawki 5 mg oraz 52,5 m (95% CI: od 28,8 do 76,2 m; p<0,001) w grupie dawki 10 mg.<sup data-drug="Ambrisentan Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeprowadzono wcześniej zdefiniowaną (ang. pre-specified), połączoną analizę badań III fazy (ARIES-C). W porównaniu do placebo średnia poprawa wyniku 6MWD wynosiła 44,6 m (95% CI: od 24,3 do 64,9; p<0,0001) w grupie dawki 5 mg oraz 52,5 m (95% CI: od 28,8 do 76,2 m; p11

Dodatkowe punkty końcowe i parametry funkcjonalne

W badaniu ARIES-2 leczenie ambrisentanem istotnie wydłużyło czas do wystąpienia klinicznego pogorszenia przebiegu PAH w porównaniu z placebo (p<0,001), zmniejszając ryzyko względne o 80% (95% CI: 47% do 92%). Oceniane parametry obejmowały: zgon, konieczność przeszczepienia płuc, hospitalizację z powodu PAH, zabieg septostomii przedsionkowej, dołączenie innych leków z powodu PAH oraz konieczność wczesnego przerwania terapii.<sup data-drug="Ambrisentan Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu ARIES-2 (analiza dla wszystkich dawek) leczenie ambrisentanem było związane z istotnym wydłużeniem czasu do wystąpienia klinicznego pogorszenia przebiegu PAH w porównaniu z placebo (p12

Analizując wpływ wszystkich stosowanych dawek stwierdzono statystycznie istotną (3,41 ± 6,96) poprawę czynnościową względem placebo (-0,20 ± 8.14, p=0,005), ocenianą na podstawie skali funkcjonowania fizycznego w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia SF-36. Stosowanie ambrisentanu istotnie poprawiało również wynik w skali oceny duszności wg Borga (BDI) po 12 tygodniach leczenia (BDI -1,1 vs placebo; 95% CI: -1,8 do -0,4; p=0,019; dane dla wszystkich dawek).¹³

Obserwacje długoterminowe i wpływ na przeżycie

Pacjenci uczestniczący w badaniach ARIES-1 i 2 zostali włączeni do długoterminowego badania ARIES-E, prowadzonego metodą próby otwartej (n=383). Całkowita średnia ekspozycja na lek wynosiła około 145 ± 80 tygodni, a maksymalna ekspozycja sięgała około 295 tygodni. Główne punkty końcowe tego badania dotyczyły częstości występowania i nasilenia działań niepożądanych związanych z długoterminową ekspozycją na ambrisentan, w tym wpływu na wyniki testów czynnościowych wątroby.¹⁴

Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane po długotrwałej ekspozycji na ambrisentan w badaniu ARIES-E były zgodne z obserwacjami z 12-tygodniowych badań kontrolowanych placebo. Prawdopodobieństwo przeżycia pacjentów otrzymujących ambrisentan (łącznie dla wszystkich grup dawkowania) wynosiło:¹⁵

• po 1 roku – 93%
• po 2 latach – 85%
• po 3 latach – 79%

Wpływ na funkcje wątroby

W badaniu AMB222, prowadzonym metodą próby otwartej, oceniano wpływ stosowania ambrisentanu na aktywność aminotransferaz u 36 pacjentów, u których wcześniej przerwano leczenie innymi antagonistami receptora endoteliny (ERA) z powodu nieprawidłowości w aktywnościach tych enzymów. W okresie leczenia ambrisentanem, trwającym średnio 53 tygodnie, u żadnego z pacjentów nie wystąpiło potwierdzone stężenie AlAT w surowicy >3×GGN, które wymagałoby trwałego odstawienia leczenia. U 50% pacjentów w tym czasie dawkę ambrisentanu zwiększono z 5 mg do 10 mg.^{3xGGN, które wymagałoby trwałego odstawienia leczenia. U 50% pacjentów w tym czasie dawkę ambrisentanu zwiększono z 5 mg do 10 mg.”>16}

Skumulowana częstość występowania nieprawidłowych wyników aktywności aminotransferaz >3×GGN we wszystkich badaniach fazy II i III (włączając otwarte badania długoterminowe) wynosiła 17 z 483 pacjentów, przy średnim okresie ekspozycji wynoszącym 79,5 tygodni. Odpowiada to częstości 2,3 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na ambrisentan. W badaniu ARIES-E 2-letnie ryzyko wystąpienia zwiększenia aktywności aminotransferaz w osoczu >3×GGN u pacjentów leczonych ambrisentanem wynosiło 3,9%.^{3 x GGN we wszystkich badaniach fazy II i III (w tym w otwartych badaniach długoterminowych) wynosiła 17 z 483 pacjentów ze średnim okresem ekspozycji wynoszącym 79,5 tygodni. Odpowiada to częstości 2,3 zdarzeń na 100 lat ekspozycji na ambrisentan na pacjenta. W długoterminowym prowadzonym na zasadzie otwartej próby rozszerzeniu badania ARIES-E, 2-letnie ryzyko wystąpienia zwiększenia aktywności aminotransferaz w osoczu >3xGGN u pacjentów leczonych ambrisentanem wynosiło 3,9%.”>17}

Wpływ na parametry hemodynamiczne

W badaniu fazy 2 (AMB220) u pacjentów z PAH po 12 tygodniach zaobserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych (n=29). Leczenie ambrisentanem skutkowało:¹⁸

• wzrostem średniego wskaźnika sercowego
• obniżeniem średniego ciśnienia w tętnicy płucnej
• zmniejszeniem średniego oporu naczyniowego w tętnicy płucnej

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Podczas leczenia ambrisentanem obserwowano zmniejszenie wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni, średnie obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w chwili zakończenia badania, oceniane względem wartości wyjściowych, wynosiło odpowiednio 3 mm Hg i 4,2 mm Hg. W długoterminowym badaniu ARIES-E średnie obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego utrzymywało się podczas leczenia ambrisentanem do 4 lat.¹⁹

Terapia skojarzona z inhibitorami PDE-5

W badaniu interakcji z udziałem zdrowych ochotników nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ambrisentanu lub syldenafilu, a skojarzenie to było dobrze tolerowane. Liczba pacjentów otrzymujących jednocześnie ambrisentan i syldenafil w badaniach ARIES-E i AMB222 wynosiła odpowiednio 22 (5,7%) i 17 (49%). U tych pacjentów nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa.²⁰

Skuteczność kliniczna terapii skojarzonej z tadalafilem

Przeprowadzone zostało wieloośrodkowe badanie kliniczne 3 fazy z aktywnym komparatorem, podwójnie ślepą próbą i przebiegiem zależnym od zdarzeń (AMB112565/AMBITION), oceniające skuteczność terapii początkowej ambrisentanem w skojarzeniu z tadalafilem w porównaniu do monoterapii samym ambrisentanem oraz samym tadalafilem. Badanie objęło 500 pacjentów z nieleczonym wcześniej PAH, przydzielonych losowo w stosunku 2:1:1. Żaden z pacjentów nie otrzymywał samego placebo.²¹

Główna analiza porównywała grupę poddaną terapii skojarzonej z połączonymi grupami poddanymi monoterapiom. Przeprowadzono również dodatkowe porównania grupy z terapią skojarzoną z poszczególnymi grupami monoterapii. Z badania wyłączono pacjentów ze znaczną niedokrwistością, zatrzymaniem płynów oraz rzadkimi chorobami siatkówki, a także osoby z wyjściową wartością AlAT i AspAT przekraczającą dwukrotność górnej granicy normy.²²

W momencie rozpoczęcia badania 96% pacjentów stanowiły osoby nie poddane wcześniej jakiejkolwiek terapii właściwej dla PAH, a średni czas od postawienia diagnozy do włączenia pacjenta do badania wynosił 22 dni. Pacjenci początkowo otrzymywali ambrisentan w dawce 5 mg i tadalafil w dawce 20 mg, a następnie zwiększano dawkę do 40 mg tadalafilu w 4. tygodniu oraz do 10 mg ambrisentanu w 8. tygodniu, o ile nie wystąpiły problemy z tolerancją. Okres trwania terapii w ramach badania z podwójnie ślepą próbą wynosił ponad 1,5 roku.²³

Pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniu AMBITION

Pierwszorzędowym punktem końcowym było wystąpienie pierwszego klinicznego przypadku niepowodzenia, zdefiniowanego jako:²⁴

• śmierć
• hospitalizacja z powodu zaostrzenia PAH
• progresja choroby
• niesatysfakcjonująca długoterminowa odpowiedź kliniczna

Średni wiek uczestników wynosił 54 lata (SD 15; przedział 18-75 lat). W momencie rozpoczęcia badania pacjenci byli sklasyfikowani według WHO do klasy czynnościowej II (31%) i III (69%). Najczęstszą przyczyną PAH w badanej grupie było uwarunkowanie genetyczne lub etiologia idiopatyczna (56%), rzadziej PAH występowało w związku z chorobami tkanki łącznej (37%), z lekami lub toksynami (3%), ze skorygowaną wrodzoną prostą wadą serca (2%) oraz z zakażeniem HIV (2%). Średni wynik początkowego testu 6-minutowego marszu (6MWD) wynosił 353 metry.²⁵

Wyniki badania AMBITION

Leczenie w terapii skojarzonej skutkowało 50-procentową redukcją ryzyka [ryzyko względne (hazard ratio, HR) 0,502; 95% CI: 0,348 do 0,724; p=0,0002] wystąpienia złożonego punktu końcowego, związanego z niepowodzeniem klinicznym, w porównaniu do połączonej grupy poddanej monoterapii. Szczególnie istotnym efektem była 63-procentowa redukcja liczby hospitalizacji w grupie terapii skojarzonej – efekt ten pojawił się wcześnie i utrzymywał się przez cały okres badania.²⁶

Skuteczność terapii skojarzonej w pierwszorzędowym punkcie końcowym była spójna w porównaniu z poszczególnymi grupami monoterapii oraz pomiędzy różnymi podgrupami pacjentów wyodrębnionymi ze względu na wiek, pochodzenie etniczne, region geograficzny oraz etiologię choroby (IPAH/hPAH i PAH-CTD). Efekt terapeutyczny był znaczący zarówno u pacjentów z klasy czynnościowej II, jak i III według WHO.²⁷