Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ambrisentan Accord 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ambrisentanu

Ambrisentan Accord (5 mg i 10 mg tabletki powlekane) został poddany szeregowi badań przedklinicznych, które dostarczyły istotnych informacji na temat bezpieczeństwa tego leku. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych, które są istotne dla oceny profilu bezpieczeństwa ambrisentanu w praktyce klinicznej.¹

Ostre działania farmakologiczne

Badania wykazały, że duża, pojedyncza dawka ambrisentanu może obniżać ciśnienie tętnicze, powodując niedociśnienie i objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych, co jest typowym działaniem dla leków z grupy antagonistów receptora endoteliny (ERA). Co istotne, ambrisentan nie jest inhibitorem transportu kwasów żółciowych i nie wykazano, aby powodował jawną hepatotoksyczność.²

Działania na układ oddechowy

W badaniach na gryzoniach, którym długotrwale podawano ambrisentan w dawkach mniejszych niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, obserwowano stan zapalny i zmiany nabłonka jamy nosowej. U psów, po przewlekłym stosowaniu dużych dawek ambrisentanu i ekspozycji przekraczającej 20-krotnie ekspozycję u ludzi, obserwowano jedynie niewielkie reakcje zapalne.³

Podczas badań na szczurach zaobserwowano przerost małżowin kości sitowej w jamie nosowej przy ekspozycji na ambrisentan przekraczającej trzykrotnie AUC w porównaniu do zastosowań klinicznych. Interesującym jest fakt, że podobnego przerostu kości nosa nie stwierdzono podczas badań u myszy i psów. Na podstawie doświadczeń z innymi cząsteczkami przyjęto, że przerost małżowin nosowych u szczurów stanowi znaną reakcję na zmiany zapalne w tej okolicy anatomicznej.⁴

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Ambrisentan w wysokich stężeniach wykazywał działania klastogenne na komórki ssaków in vitro. Jednakże nie wykazywał działań mutagennych i genotoksycznych u bakterii, jak również nie powodował takich działań podczas dwóch badań in vivo prowadzonych na gryzoniach.⁵

W długoterminowych, 2-letnich badaniach prowadzonych na szczurach i myszach, którym lek podawano doustnie, nie stwierdzono właściwości rakotwórczych ambrisentanu. Zaobserwowano jedynie niewielkie zwiększenie częstości występowania gruczolakowłókniaków sutka – łagodnych guzów – u samców szczurów, które otrzymywały największą dawkę. Ekspozycja systemowa na ambrisentan u samców szczurów po tej dawce (w oparciu o AUC w stanie stacjonarnym) była 6-krotnie większa niż ekspozycja występująca po dawce klinicznej 10 mg/dzień.⁶

Wpływ na płodność i rozrodczość

W badaniach toksyczności i płodności po zastosowaniu doustnych dawek wielokrotnych ambrisentanu u samców szczurów i myszy obserwowano zanik kanalików nasiennych, czasem związany z aspermią, bez marginesu bezpieczeństwa. Zmiany w kanalikach nasiennych nie zawsze całkowicie ustępowały w ocenianych okresach bez podawania leku. Co istotne, nie stwierdzono zmian w jądrach w badaniach na psach trwających do 39 tygodni, przy ekspozycji 35 razy większej niż obserwowana u ludzi (na podstawie AUC).⁷

U samców szczurów ambrisentan nie miał wpływu na ruchliwość plemników, niezależnie od badanej dawki (do 300 mg/kg/dobę). Po podaniu dawki 300 mg/kg/dobę występowało niewielkie (<10%) zmniejszenie odsetka morfologicznie prawidłowych plemników, jednak efekt ten nie występował po podaniu dawki 100 mg/kg/dobę, co odpowiada ponad 9-krotnie większej ekspozycji na lek niż po podaniu dawki 10 mg/dobę w warunkach klinicznych.<sup data-drug="Ambrisentan Accord" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="U samców szczurów ambrisentan nie miał wpływu na ruchliwość plemników, niezależnie od badanej dawki (do 300 mg/kg/dobę). Po podaniu dawki 300 mg/kg/dobę występowało niewielkie (8

Wpływ ambrisentanu na rozrodczość u mężczyzn nie jest w pełni poznany, co stanowi istotną informację kliniczną.⁹

Działanie teratogenne

Badania przedkliniczne wykazały, że ambrisentan wywiera działanie teratogenne u myszy i królików. Po zastosowaniu każdej stosowanej dawki obserwowano nieprawidłowości w obrębie żuchwy, języka i/lub podniebienia.¹⁰

W badaniach prowadzonych na szczurach zaobserwowano zwiększenie częstości występowania następujących wad rozwojowych:¹¹

• wada przegrody międzykomorowej
• wada pnia naczyniowego
• nieprawidłowości tarczycy i grasicy
• kostnienie trzonu kości klinowej
• występowanie tętnicy pępkowej po lewej stronie pęcherza moczowego zamiast po prawej

Teratogenność jest podejrzewanym skutkiem działania leków z grupy antagonistów receptora endoteliny (ERA), do której należy ambrisentan.¹²

Wpływ na okres ciąży i laktacji

Podawanie ambrisentanu u samic szczurów począwszy od okresu późnej ciąży oraz w okresie laktacji powodowało niepożądane zachowania matki, zmniejszone przeżycie noworodków i upośledzenie zdolności rozrodczej potomstwa. Podczas badań sekcyjnych stwierdzano zmniejszenie jąder u potomstwa. Efekty te występowały po ekspozycji powodującej trzykrotne przekroczenie AUC uzyskiwanego podczas stosowania maksymalnych dawek u ludzi.¹³

Wpływ na populację pediatryczną

Przeprowadzono również badania u młodych szczurów, które dostarczyły istotnych informacji dotyczących stosowania ambrisentanu w populacji pediatrycznej. U młodych szczurów, którym podawano ambrisentan drogą pokarmową raz na dobę od 7. do 26., 36. lub 62. dnia po urodzeniu (co odpowiada w przybliżeniu ludziom w wieku od noworodka do starszej młodzieży), stwierdzono zmniejszenie masy mózgu (-3% do -8%) bez zmian morfologicznych lub neurobehawioralnych po wystąpieniu szmerów oddechowych, bezdechu i niedotlenienia.¹⁴

Efekty te występowały przy wartościach AUC od 1,8 do 7-krotności ekspozycji u pacjentów w wieku dziecięcym po dawce 10 mg. W innym badaniu, w którym terapii poddawano 5-tygodniowe szczury (odpowiadające wiekowi około 8 lat u ludzi), zmniejszenie masy mózgu obserwowano tylko po bardzo dużych dawkach i wyłącznie u samców.¹⁵

Należy podkreślić, że dostępne dane niekliniczne nie pozwalają na pełne zrozumienie znaczenia klinicznego tych obserwacji dla dzieci w wieku poniżej 8 lat, co jest istotną informacją dla lekarzy rozważających stosowanie tego leku w populacji pediatrycznej.¹⁶

Podsumowanie danych bezpieczeństwa przedklinicznego