Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku ACEBIS

Produkt leczniczy ACEBIS zawiera dwie substancje czynne: bisoprolol (w postaci fumaranu) oraz ramipryl. Dostępne dane przedkliniczne dla obu substancji opierają się na szeregu badań konwencjonalnych, których wyniki zostały szczegółowo opisane poniżej, aby dostarczyć personelowi medycznemu pełnej informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku przed zastosowaniem klinicznym.¹

Dane przedkliniczne dotyczące bisoprololu

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego bisoprololu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.²

W zakresie badań toksycznego wpływu na reprodukcję, bisoprolol nie miał negatywnego wpływu na płodność ani inne ogólne parametry reprodukcyjne.³ Jednak podobnie jak inne leki z grupy beta-adrenolityków, bisoprolol stosowany w wysokich dawkach wykazywał działanie toksyczne wobec ciężarnych samic, co objawiało się zmniejszonym przyjmowaniem pokarmu oraz obniżeniem masy ciała. Ponadto obserwowano także działanie toksyczne na zarodek i płód, które manifestowało się przez:⁴

• zwiększoną częstość resorpcji płodu
• zmniejszoną masę urodzeniową potomstwa
• opóźniony rozwój fizyczny

Co istotne dla klinicystów, bisoprolol nie wykazywał działania teratogennego w badaniach przedklinicznych.⁵

Dane przedkliniczne dotyczące ramiprylu

Badania toksyczności ostrej ramiprylu przeprowadzone na gryzoniach i psach przy podaniu doustnym nie wykazały działania toksycznego.⁶ Wykonano również badania długotrwałego podawania doustnych dawek leku u szczurów, psów i małp, w których zaobserwowano zmiany stężenia elektrolitów w osoczu oraz zmiany w obrazie krwi.⁷

U psów i małp przy stosowaniu wysokich dawek ramiprylu (250 mg/kg/dobę) obserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego w nerkach, co jest wyrazem aktywności farmakodynamicznej tego leku.⁸ Dawki, które nie powodowały szkodliwego działania, wynosiły:⁹

• 2 mg/kg/dobę u szczurów
• 2,5 mg/kg/dobę u psów
• 8 mg/kg/dobę u małp

W badaniach na młodych szczurach zaobserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu, co jest istotną informacją kliniczną.¹⁰

Badania toksycznego wpływu ramiprylu na rozmnażanie, przeprowadzone na szczurach, królikach i małpach, nie wykazały właściwości teratogennych substancji.¹¹ Zarówno u samic jak i samców szczurów nie zaobserwowano zmniejszenia płodności.¹²

Istotnym odkryciem było natomiast nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa samic szczurów, którym podczas ciąży i laktacji podawano ramipryl w dawkach dobowych 50 mg/kg mc. lub większych.¹³

Przeprowadzone szczegółowe badania mutagenności ramiprylu z zastosowaniem różnych systemów badawczych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych substancji.¹⁴

Ocena ryzyka środowiskowego

Produkt ACEBIS zawiera znane substancje czynne – bisoprolol i ramipryl. Lek ten jest przepisywany jako bezpośredni zamiennik indywidualnych dawek bisoprololu i ramiprylu, dlatego nie przewiduje się zwiększenia narażenia środowiskowego.¹⁵